玉林4-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑的組合物的制作方法

專利名稱：包含反式-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑的組合物的制作方法
包含反式-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑的組合物本發明主要涉及反式-4-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解(舒緩)劑的用途以及包含反式-4-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑的具有皮膚刺激緩解(舒緩)作用的組合物(制劑)和產品。
本發明還涉及一種用于治療皮膚刺激和/或疼痛病癥的藥劑(藥物組合物)以及這樣的制劑或這樣的藥劑出于醫學和/或非醫學特別是化妝品目的用于預防(防止)皮膚刺激和/或治療皮膚刺激的用途。在一些受試者中，尤其是在具有敏感皮膚的人中，某些物質可能導致皮膚過敏，如果這樣的物質施用于皮膚上，尤其是臉上，所述皮膚過敏將以刺痛作用或燒灼感被察覺到。
化妝品領域中使用的這類物質的實例有皮膚美白劑、皮膚黝黑劑、抗菌劑、祛屑劑、抗痤瘡齊U、抗皮膚老化的化合物、乳化劑、洗滌劑、除臭劑、止汗劑、暖膚劑、脫毛劑、研磨劑、溶脂劑 (anti-cellulite agent)或某些類別的化合物，例如酚衍生物或α-羥基酸。
因此，本發明還涉及一種制備具有皮膚刺激緩解作用的制劑或藥劑(藥物組合物)的方法、一種預防(防止)皮膚刺激的化妝品或治療方法、一種治療皮膚刺激的化妝品或治療方法、一種預防皮膚刺激作用的方法和一種緩解、消除或抑制能引起皮膚刺激的物質或物質混合物的皮膚刺激作用的方法。在化妝品和制藥工業中，持續需要具有皮膚刺激緩解作用的物劑。皮膚，特別是表皮，作為人有機體的屏障器官，在特定程度上受到外界影響。許多內因(例如遺傳傾向性)和外因(例如皮膚屏障受損、UV光的作用、誘導刺激或過敏癥的物質)可能引起皮膚刺激。就本發明而論，皮膚刺激應理解為指在人中誘導感覺不適的任何皮膚變化和/或以干燥、發紅和/或發炎的皮膚癥狀為特征。這里的術語感覺不適還包括諸如疼痛的狀態。具體而言，皮膚刺激可包括現象學上不同的皮膚狀態脆弱皮膚(delicate skin)、敏感皮膚(包括敏感頭皮)、易受傷皮膚、遺傳過敏性皮膚、受刺激的皮膚或發炎的皮膚，在各種情況下以皮膚發紅即所謂的紅斑為較嚴重?！按嗳跗つw”的問題影響著越來越多的成年人和兒童。
據推測，現高達50%的人群具有脆弱皮膚。敏感皮膚是最常見的煩擾人的皮膚病癥之一并可能對生活質量有大的影響。據報道，自稱為敏感皮膚的人在EU、USA和日本有約50%，在中國有約36%。具有敏感皮膚的人例如會觀察到面部不適，伴燒灼、刺痛等類似皮膚感覺。敏感皮膚可能由溫度、風的快速改變或由一些化妝品引起。很明顯，這是一種神經學現象而與過敏超敏反應或遺傳過敏性皮炎無關。具有敏感皮膚的人常常表現出皮膚神經上的TRPVl受體密度增高并常常觀察到對辣椒素較高的敏感性(其隨年齡增長因皮膚神經分布的減少而降低)。脆弱皮膚描述的是對刺激物的刺激閾值低的皮膚，例如高反應性和耐受性差的皮膚以及遺傳過敏性皮膚。在具有脆弱、敏感或易受傷皮膚的人的情況下，可以觀察到稱為 “刺痛”(“刺痛”=受傷、燒灼、疼痛)的現象。與術語“刺痛”或“敏感皮膚”相聯系的典型不良現象有皮膚發紅、麻刺、扎、皮膚緊繃和皮膚燒灼。其可能由刺激性的環境條件例如按摩、表面活性劑的作用、天氣(如熱、冷、干燥以及濕熱)的影響、熱輻射和UV輻射(例如來自太陽的)或心理應激引起?！懊舾小鳖^皮的特征同樣是皮膚發紅、麻刺、扎、燒灼。觸發因素有例如皂、香波或其他頭發護理組合物、表面活性劑、石灰濃度高的硬水和/或機械應力。頭皮的紅斑和皮脂分泌過多(皮脂過度分泌)及頭皮屑常常與所述現象有關。在約10-20 %的工業國人口中，觀察到遺傳性過敏癥呈增長趨勢。遺傳性過敏癥是皮膚和粘膜對環境物質的一種超敏反應，是家族性的，對來自自然環境的物質更易于發生速發型超敏反應(變應性)。遺傳性過敏癥被認為是遺傳性的。遺傳性過敏癥可以自身表現為遺傳過敏性皮炎。在這種情況下，皮膚屏障受損且皮膚常常發炎。太陽光或人工輻射的紫外部分對皮膚的紅斑作用廣為人知。雖然波長小于 290nm(所謂的UVC區)的射線被地球大氣層中的臭氧層所吸收，但在^Onm到320nm范圍內(所謂的UVB區)的射線將導致紅斑、輕度的曬斑或甚至或多或少嚴重的灼傷。紅斑狀皮膚癥狀還作為某些皮膚病或皮膚異常情況的伴發癥狀發生。例如，粉刺癥狀的典型皮疹在或多或少的程度上有規律地變紅并損害感染者的安寧，甚至在輕微的情況也是如此。
在嬰幼兒、更加是嬰兒的尿布區域，紅斑也以較高程度發生(尿布皮炎)。失禁，一種尤其是在老年期以較高程度發生的病癥，也常常因連續暴露于濕氣和刺激物而伴隨紅斑和皮膚的發紅(失禁皮炎)。在所提及的技術領域中確實已采用大量具有皮膚刺激緩解作用的活性化合物，但仍然需要繼續尋求替代物。就本發明而論，皮膚刺激緩解作用應理解為指皮膚刺激特別是上述皮膚癥狀的緩和、緩解、消除或防止。這里的皮膚刺激緩解作用尤其基于皮膚的舒緩、 炎癥的抑制和/或發紅的減輕。
在本文中，術語“皮膚”還包含術語“粘膜”。然而，在替代劑的找尋中應記住，所用物質必須是毒物學可接受的、皮膚能很好地耐受且穩定(特別是在常規的化妝品和/或藥物制劑中)，應具有盡可能輕的固有氣味和盡可能輕的固有顏色且其制備成本必須低廉。鑒于對天然活性化合物的堅持不懈的趨勢，特別是要尋求天然來源特別是植物來源的新型活性化合物。本領域技術人員已經設法解決皮膚刺激問題并已描述了例如沒藥醇和生姜(姜) 提取物的皮膚刺激緩解性能。WO 2007/04M72披露，生姜提取物或生姜提取物中所含化合物與沒藥醇的混合物比單獨使用的組分具有顯著改善的、協同的皮膚刺激緩解作用。辣椒素是瞬時受體電位Vl (TRPV1，辣椒素受體，VRl)的天然激動劑。TRPVl表達在中樞神經元和周圍神經元上。不同類型的刺激如低pH(<5. 9)、熱毒(>42°0、大麻素 /endovanilloid花生四烯酸乙醇胺、白細胞三烯B4和外源辣椒素將活化該受體。因此，在例如施用辣椒素后，TRPVl將被刺激為傳遞燒灼痛或燒灼瘙癢。此外，TRPVl受體可被舒緩激肽和前列腺素以及被神經生長因子敏化而降低活化閾值并助長疼痛的誘發。由于TRPVl 的感官作用(燒灼痛、燒灼瘙癢)，故可以推測敏感皮膚中涉及到TRPVl。TRPVl還表達在許多非神經元細胞中，其中有角化細胞、分化的皮脂腺細胞、毛囊細胞、汗腺管、排泄汗腺的分泌部、肥大細胞和3T3-L1-前成脂肪細胞以及成纖維細胞。 角化細胞中通過辣椒素或熱的TRPVl活化將分別引起炎癥介質如PGE2(前列腺素E2)和 IL-8(白細胞間介素-8)的釋放及基質金屬蛋白酶如MMP-I的誘導。

在本發明的上下文中，“拮抗活性”指TRPVl相關生物活性的藥物和/或化妝品活性抑制。拮抗有效量指足以調制并優選減少至少約30%、更優選減少至少50%、最優選減少至少80%的TRPVl受體活性的量，優選如實施例1. 1中所述測定。本發明的一個目的因此是提供一種具有優選改進的皮膚刺激緩解作用的組分以特別是緩解或減輕刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃中的一種或更多種皮膚感覺。此目的通過使用反式-4-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑達到，以特別是a)緩解或減輕刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃中的一種或更多種人皮膚感覺，b)作為TRPVl拮抗劑，或c)制備用于治療或防止皮膚刺激的化妝品或藥物組合物。根據本發明使用的反式-4-叔丁基環己醇還可作為藥劑(藥物組合物)的一部分施用，尤其是用于治療辣椒素受體TRPVl所介導的疼痛病癥。
在本發明的上下文中，術語“反式-4-叔丁基環己醇”包括下式所代表的(+)_反式-4-叔丁基環己醇、(_)-反式-4-叔丁基環己醇及其混合物。

OHOH特別地，術語“反式-4-叔丁基環己醇”包括(+)_反式和(-)_反式4-叔丁基環己醇的外消旋混合物。本發明還涉及具有皮膚刺激緩解作用的(優選局部)化妝品組合物，所述組合物包含如下組分或由如下組分組成a)占組合物總重量的0. 1-4. 5重量％、優選0. 25-4. 0重量％、更優選0. 375-3. 0重量％、甚至更優選0. 5-2. 5重量％、最優選0. 6-2重量％的反式-4-叔丁基環己醇或者其化妝品或藥學可接受的鹽，特別是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+鹽，和b) 一種或更多種化妝品可接受的載體，優選不同于水或乙醇的化妝品可接受的載體。反式-4-叔丁基環己醇的重量百分數應理解為指相應(+)和(_)異構體的總和， 如果如此存在的話。因此，舉例來說，如果不存在(_)異構體，則所述重量百分數指(+)異構體，而如果兩種異構體均存在，則指兩種異構體的總量。根據本發明的組合物，特別是局部化妝品組合物，特別適于緩解皮膚刺激，特別是舒緩皮膚和/或緩解或減輕刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃中的一種或更多種皮膚感覺，更特別是緩解或減輕刺痛和燒灼。
本發明的上下文中使用的化合物反式-4-叔丁基環己醇本身是本領域已知的。
US 2，927，127披露，對叔丁基苯酚用Ni催化劑的氫化產生順式異構體比例為約 30%、反式異構體比例為約70%的對叔丁基環己醇。US2，927，127還披露，對叔丁基苯酚用 I h/C作為催化劑在乙醇中的氫化產生含87. 5%的順式異構體的對叔丁基環己醇，其隨后8通過與乙酸酐反應轉化為相應的乙酸酯。
US 5，160，498描述了對叔丁基苯酚或對叔丁基環己酮用BF3-改性1 催化劑在溶劑如環己烷或四氫呋喃中的氫化以產生含超過80%的順式異構體的對叔丁基環己醇。
EP 0 755 910涉及一種通過對叔丁基苯酚的氫化制備主要含順式異構體的4_叔丁基環己醇的方法。
根據EP 0 755 910，氫化可在各種溶劑中進行，例如提及了鏈烷烴、環狀烷烴、非環狀醚或醇如乙醇、異丙醇或4-甲基-2-戊醇。
JP 61-263944A披露了通過向四正丁基硫酸氫銨、4-叔丁基環己醇(順式反式比率= 72)、正己烷和50重量％的NaOH水溶液的混合物中加入烯丙基溴制備1-烯丙氧基-4-叔丁基環己烷。高度純凈的反式一4-叔丁基環己醇可如Organic Syntheses Collective Volume 5,175-178, Wiley,New York, 1973中所述通過對叔丁基環己酮用LiAlH4和AlCl3的還原獲得。在石油醚中重結晶產生基本純凈的反式-4-叔丁基環己醇(純度> 99重量％ )。
根據J. Am. Chem. Soc. 1955，77，5562-5578，純凈的4-叔丁基環己醇反式異構體還可通過4-叔丁基環己醇異構體的市售混合物經由鄰苯二甲酸反復結晶、然后通過相應的純凈反式酯與氫氧化鈉在水中皂化、隨后用戊烷萃取獲得。純凈的4-叔丁基環己醇反式異構體還通過在活性氧化鋁上自反式異構體含量為約61%的4-叔丁基環己醇混合物開始層析獲得。JP 08-0U620-A描述了 4_叔丁基環己醇(順式反式比率=25 75)通過例如在甲苯中于鈦酸酯催化劑(例如鈦酸四丁酯)的存在下與新戊酸甲酯或苯甲酸甲酯的酯交換向酯優選新戊酸酯或苯甲酸酯的轉化。隨后通過結晶獲得4-叔丁基環己醇酯。US 2，582，743述及，對叔丁基環己醇具有發霉的樟腦樣氣味。未給出關于順式異構體和/或反式異構體比例的信息。US 5，858，958提及，對叔丁基環己醇是一種已知的香料成分，由于其不太優雅的樟腦特有的香韻，故其沒有很普遍地用于制香(perfumery)中。Steffen Arctander 在"Perfume and Flavor Chemicals，，，民營出版社， Montclair,N. J.，1969條目433中描述，由于具有特別干的、木頭般的樟腦特有氣味以及皮革樣的后韻，故4-叔丁基環己醇可用在人造廣藿香油中以及為皂用香味劑提供強度、擴散性和輻射性。未給出關于順式和/或反式異構體比率的信息。當用作市售(香味劑)材料時，4-叔丁基環己醇基本上由重量比在約68 32到約73 27范圍內的反式異構體和順式異構體組成。GB 1，580，184披露了一種廣藿香基形式的香味劑混合物，其包含約4. 9重量％的對叔丁基環己醇。
未給出關于其中所用對叔丁基環己醇的順式和/或反式異構體含量的信肩、οUS 6，566，562在具有天然廣藿香特性的芳香油中以3. 25重量％的水平使用對叔丁基環己醇。未給出關于其中所用對叔丁基環己醇的順式和/或反式異構體含量的信息。WO 2008/1172M描述了一種包含量為12.94重量％的對叔丁基環己醇的廣藿香類型的加香組合物。所述加香組合物含占所述加香組合物總重量的7. 09重量％的水平的二丙二醇。
未給出關于其中所用對叔丁基環己醇的順式和/或反式異構體含量的信息。US 5，858，958涉及4_叔丁基環己醇在清潔或化妝品產品中用作抗氧化劑特別是用作抗氧化的穩定劑的用途。當4-叔丁基環己醇與生育酚(α-或Y-)、檸檬酸、抗壞血酸或酒石酸或它們的酯組合時，觀察到改進的抗氧化結果。在所指出的皮膚化妝品或頭發清潔組合物中，優選的量為0. 05-0. 5重量％，在香料組合物中，優選的量為0. 5-50重量％，兩種情況均基于組合物的總重量計。實施例披露了 4-叔丁基環己醇含量為0. 1-0. 2重量％ 的化妝品如皂、香波和多功能清潔劑。其中還披露了一種包含10重量％的對叔丁基環己醇的芳香油，所述芳香油以使得4-叔丁基環己醇在最終的皂中占0. 15-0. 2重量％的量引入皂基中。但US 5，858，958完全未記載其中所用的4-叔丁基環己醇的順式和/或反式異構體含量。
優選根據本發明的包含反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽的 (局部)制劑適于局部施用在人皮膚上，優選用于施用在頭部區域中。特別地，用于施用在頭部區域中的化妝品制劑為，當適當地施用于皮膚時甚至可能與口腔接觸的那些，例如用于面部區域的清潔用化妝品或護理組合物、面霜或露或軟膏、 防曬組合物、唇膏或其他唇部化妝品或唇部護理組合物。本發明的上下文中的“皮膚有效量”指有效緩解或減輕人皮膚的皮膚刺激和/或避免人皮膚的皮膚刺激的量，特別是在刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和緊繃中的一種或更多種皮膚感覺方面。在本發明的一個實施方案中，(局部)制劑常規地包含一種或更多種能引起人皮膚的皮膚刺激、特別是刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃中的一種或更多種皮膚感覺的物質。本發明還提供了一種優選用以治療皮膚刺激和/或用以治療疼痛病癥的藥劑(藥物組合物)，其包含具有刺激緩解和/或疼痛緩解作用的量的反式-4-叔丁基環己醇。這樣的藥劑可用在人醫學領域中，對抗很多疼痛和疾病，例如蕁麻疹、接觸性皮炎、遺傳性過敏癥和通常所有炎性過程，包括牙齒和齒齦炎癥，例如牙周病。分別試驗外消旋4-叔丁基環己醇的純凈順式異構體和純凈反式異構體的TRPVl 拮抗作用，并平行地施用辣椒素作為激動劑。已發現，純凈的反式異構體比順式和反式異構體的50/50混合物具有顯著較高的活性，而純凈的順式異構體無活性。在獲得本發明的過程中，以預孵育模式分別試驗了 4-叔丁基環己醇的純凈順式和反式異構體，相應的異構體在添加激動劑辣椒素之前10分鐘施用。該實驗也示出了反式-4-叔丁基環己醇的強活性，在這里，順式異構體同樣無活性?；谶@些結果及下面實施例1. 2中匯總的體內數據，本發明人推斷，反式-4-叔丁基環己醇在體外以及體內是非常有效的高度特異性的TRPVl拮抗劑。
此外，僅4-叔丁基環己醇的反式異構體表現為是生物活性的TRPVl拮抗異構體。此外，順式異構體具有明顯的、令人不愉悅的土味，該土味明顯比反式異構體的強，在未加香的化妝品組合物中，其在1重量％的劑量下可明顯察覺到。該氣味使得順式異構體較不適于以較高劑量、特別是以高于化妝品組合物總重量的0. 3重量％的用量用于 (局部)化妝品制劑。還已發現，反式異構體僅具有微弱的氣味，在未加香的化妝品組合物中，其在1重量％的劑量下不可察覺或僅可略微察覺。因此，在根據本發明的優選組合物中，反式-4-叔丁基環己醇(即所有相應的反式異構體的總和)與順式-4-叔丁基環己醇(即所有相應的順式異構體的總和)(如果存在的話)的重量比為75 25或更高，優選高于80 20，更優選高于90 10，最優選高于 9 5 · 5 ο本發明人還觀察到，反式-4-叔丁基環己醇在20°C下為具有明顯升華行為的固體。此外，其具有從(局部)化妝品組合物和產品(重)結晶出來的趨勢，特別是在0.5重量％和以上的用量時。這使得反式-4-叔丁基環己醇相當難以操作和貯存，特別是在(局部)化妝品組合物和產品中，特別是以占制劑或產品的總重量的10重量％或更高的量包含水或者包含水相和油相(例如0/W或W/0乳液)的那些。不希望受理論束縛，但本發明人推測，下面提及的化妝品可接受的載體和香味劑材料(特別是具有較高Clog P值的那些)的組合將降低反式-4-叔丁基環己醇的蒸氣壓并因此改善反式-4-叔丁基環己醇的升華行為。這些化妝品可接受的載體和香味劑材料因此“截留”并保持反式-4-叔丁基環己醇于(局部)化妝品組合物和產品內。此外本發明人還發現，所提及的(優選的)化妝品可接受的載體和香味劑材料 (特別是具有較高Clog P值的那些)將改善或甚至避免反式-4-叔丁基環己醇從(局部) 化妝品組合物(重)結晶出來的趨勢。發現根據本發明的包含所提及的(優選的)化妝品可接受的載體和香味劑材料 (特別是具有較高Clog P值的那些)的優選制劑和產品具有改進的穩定性(在反式-4-叔丁基環己醇的升華和/或(重)結晶性方面)，特別是在(局部)化妝品組合物和產品中， 特別是包含水(優選在各種情況下以占組合物或產品總重量的10-95重量％、更優選25-90 重量％、甚至更優選40-90重量％的量)的那些，和在包含水相和油相(例如0/W或W/0乳液)的(局部)化妝品組合物和產品中。本發明因此還涉及包含或由如下組分組成的濃縮組合物-占組合物總重量的5-55重量％、優選15-40重量％的反式-4-叔丁基環己醇，-優選總量為7. 5重量％或更高、更優選至少12. 5重量％、甚至更優選25-95重量％、 最優選總量為至少40重量％、最優選總量為60-85重量％的一種或更多種二醇，優選具有 3-10個碳原子的鏈烷二醇，其優選選自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2_ 丁二醇、 1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4_戊二醇、2-甲基戊烷-2，4-二醇、 1,2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，優選1，2-丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，其中任選并優選反式-4-叔丁基環己醇與順式-4-叔丁基環己醇(如果存在的話) 的如上所述重量比為75 25或更高、優選高于80 20、更優選高于90 10、最優選高于 9 5 · 5 ο這些組合物易于處理并長時間穩定(甚至在約+10°C的較低溫度下)，通常超過3 個月、優選超過6個月(在+5°C )，而無反式-4-叔丁基環己醇從這些組合物中結晶出來。根據本發明制備的包含一種或更多種具有3-10個碳原子的(鏈烷)二醇的這類組合物還可易于加工，特別是出于(局部)化妝品目的。本發明還涉及這樣的濃縮組合物用于制備化妝品制劑或產品或用于制備藥劑的用途。在本發明的另一優選實施方案中，所述一種或更多種化妝品可接受的載體b)選自(i) 一種或更多種二醇，優選具有3-10個碳原子的鏈烷二醇，優選選自1，2_丙二
11醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基戊烷-2，4- 二醇、1，2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，優選1，2- 丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，和/ 或(ii) Clog P值至少為4、優選至少為5、更優選至少為6的化妝品可接受的載體，優選選自組(ii-Ι)和/或(ii-幻和/或(ii-3)或其混合物，所述組由如下組分組成(ii-Ι)具有6-36個碳原子的酯，優選單酯、二酯或三酯，優選選自鄰苯二甲酸二乙酯、2，6_萘二甲酸二乙基己酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、3，5，5_三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、異壬酸2-乙基己酯、3，5，5-三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、乙基己酸鯨蠟硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、2-辛基十二醇棕櫚酸酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢兒菜醇酯、芥酸瓢兒菜醇酯、異硬脂酸2-乙基己酯、異壬酸異十三醇酯、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、棕櫚酸鯨蠟醇酯、檸檬酸三乙酯、三醋精(三乙酰檸檬酸酯)、苯甲酸芐酯、乙酸芐酯、植物油(優選橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油)和甘油三酯，特別是硬脂酸甘油酯、三異壬酸甘油酯、月桂酸甘油酯或具有相同或不同WC6-Cltl脂肪酸基團的甘油三酯(所謂的中鏈甘油三酯，特別是辛酸/癸酸甘油三酯如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)，和/或(ii-2)支化和非支化烷基或烯基醇，優選選自癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢兒菜醇、硬脂醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、亞油醇、亞麻醇、己基癸醇、辛基十二烷醇(特別是2-辛基-1-十二烷醇)、鯨蠟硬脂醇和山崳醇，和/或(ii-3)具有6-M個碳原子的支化和非支化烴和蠟、環狀或線形硅油和二烷基醚， 優選選自霍霍巴油、異二十烷、二辛基醚、礦物油、礦脂、角鯊烷、角鯊烯、環聚甲基硅氧烷、 十甲基環五硅氧烷、十一甲基環三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基)硅氧烷，其中，任選并優選反式-4-叔丁基環己醇與順式-4-叔丁基環己醇(如果存在的話)的如上所述重量比為75 25或更高、優選高于80 20、更優選高于90 10、最優選高于95 5。Clog P值(也稱log Pow)是物質或材料在1-辛醇與水之間的分配系數的十進對數。化學領域中眾所周知，Clog P值為計算值，代表物質或材料對于在辛醇和水之間分配所具有的相對親和性。Clog P值可如W02008/114189中所述和所引用的獲得或算出。根據本發明的包含一種或更多種化妝品可接受的載體b)的這類優選組合物或產品易于處理并長時間穩定，通常超過3個月、優選超過6個月，而無反式-4-叔丁基環己醇從這些組合物結晶出來，這在以占制劑或產品的總重量的10重量％或更高的量包含水或者包含水相和油相(特別是例如0/W或W/0類型的乳液)的(化妝品)組合物或(化妝品)產品中特別重要。這些組合物還易于加工，特別是出于(局部)化妝品目的。根據本發明的組合物和產品有利地包含在各種情況下總量占組合物或產品的總重量的5-70重量％、優選7. 5-60重量％、更優選10-50重量％、甚至更優選10_40重量％的一種或更多種(優選的)化妝品可接受的載體b)。還發現，在各種情況下以占組合物或產品的總重量計，當-如果反式-4-叔丁基環己醇的量為約0.25重量％到0. 5重量％，所述一種或更多種(優選的)化妝品可接受的載體b)以10重量％或更高的總量存在，和-如果反式-4-叔丁基環己醇的量為高于0.5重量％到約1. 0重量％，所述一種或更多種(優選的)化妝品可接受的載體b)以15重量％或更高(優選高達30重量％ )的總量存在，-如果反式-4-叔丁基環己醇的量為高于1.0重量％到約2.0重量％，所述一種或更多種(優選的)化妝品可接受的載體b)以20重量％或更高(優選高達35重量％)的總量存在，根據本發明的組合物和產品(特別是含水量高于乳液總重量的40重量％的乳液) 具有改進的貯存穩定性(超過3個月、通常超過5個月)而無反式-4-叔丁基環己醇從這些組合物和產品(重)結晶出來。在一些優選的實施方案中，根據本發明的組合物和產品以占組合物或產品的總重量的高達98重量％、優選10-95重量％、更優選25-90重量％的量包含水。在另一優選的實施方案中，根據本發明的組合物或產品還包含一種或更多種優選 Clog P值至少為3、優選至少為4、更優選至少為5的香味劑材料。適合的香味劑材料在 S. Arctander,Perfume and Flavor Chemicals,第 I 禾口 II 卷，Montclair,N. J. ,1969(自費出版)或 H. Surburg and J. Panten, Common Fragrance and Flavor Materials,第 5 版， Wiley-VCH, Weinheim 2006中有提及，特別是US 2008/0070825中明確提及的那些。根據本發明的組合物和產品有利地包含總量占組合物或產品的總重量的0. 1-5 重量％、優選0. 2-4重量％、更優選0. 25-3重量％、甚至更優選0. 3-2. 5重量％的一種或更多種(優選的)香味劑材料。在又一優選的實施方案中，根據本發明的組合物或產品還包含一種或更多種沸點為250°C或更高(在1013mbar下)的香味劑材料。沸點為250°C或更高(在1013mbar下) 的香味劑材料的總量優選占根據本發明的組合物或產品中存在的香味劑材料的總量的至少10重量％、更優選至少20重量％。更優選在1013mbar下沸點優選為250°C或更高的香味劑材料選自(這里，有時給出了標準的工業產品名和各公司的注冊商標)α -戊基肉桂醛、α -己基肉桂醛、異丁酸2_苯氧基乙酯(Wienirat)、二氫茉莉酮酸甲酯[優選順式異構體含量> 60重量％ (Hedione, HedioneHC) ]、4，6，6，7，8，8_六甲基-1，3，4，6，7，8-六氫環戊[g]苯并吡喃(feilaxolide)、水楊酸芐酯、2-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙醛(Lilial)、4，7-橋亞甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氫-5-茚基乙酸酯和/或 4，7-橋亞甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氫-6-茚基乙酸酯(Herbaf lorat)、乙酸蘇合香酯(乙酸I-苯乙酯)、八氫-2，3，8，8-四甲基-2-萘乙酮和/或2-乙?；?1，2，3，4，6，7，8-八氫-2，3，8，8-四甲基萘(naphthaline) (Iso E Super)、水楊酸己酯、乙酸4-叔丁基環己酯 (Oryclon)、乙酸2-叔丁基環己酯(Agrumex HC)、α -紫羅蘭酮(2，2，6-三甲基-2-環己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮)、4_ (4-羥基-4-甲基戊基)-3-環己烯醛(Lyral)、(E)-和 /或(Z)-3-甲基環十五烯-5-酮(Muscenone)、15-環十五烯-11-內酯和/或15-環十五烯-12-內酯(Globalide)、15-環十五內酯(Macrolide)、1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，6，8， 8-六甲基-2-萘基)乙酮CTonalide)、巴西酸乙二醇酯、2-乙基-4-(2，2，3-三甲基-3-環戊烯-1-基)-2-丁烯-1-醇(Sandranol)、α-檀香醇、2，2_二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙醇(Majantol)、庚酸烯丙酯、4_甲基苯乙酮、(4aR, 5R，7aS，9R)-八氫-2，2，5，8，8，9a_六甲基-4H-4a，9-亞甲基奧并(5，6-d)-l，3-二氧雜環戊烯)(Ambrocenide)、特木倍醇(1-(2, 2，6_三甲基環己基)己-3-醇)、芐基丙酮、肉桂酸甲酯、3a，6，6，9a-四甲基十二氫萘并[2， Ι-b]呋喃(Ambroxid)。選自上面、在1013mbar下沸點優選為250°C或更高的香味劑材料的總量優選占根據本發明的組合物或產品中存在的香味劑材料的總量的至少10重量％、更優選至少20重量％。根據再一優選實施方案，與WO 2008/1172M大不相同，根據本發明的組合物或產品不含2，6，10，10-四甲基-1-氧雜螺[4. 5]癸烷-6-醇(CAS號65620-50-0)。根據本發明的組合物還有利地包含一種或更多種為皮膚提供益處的活性物，特別是其他皮膚刺激緩解或皮膚舒緩劑，優選選自適于化妝品和/或皮膚病學應用的抗炎劑、 生理清涼劑、減輕發癢的化合物和/或減輕發紅的化合物。還優選的根據本發明的組合物包含選自如下的一種或更多種活性物(i)皮質類固醇類型的留體抗炎物質，特別是氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松衍生物如氫化可的松17- 丁酸酯、地塞米松(dexamethasone)、磷酸地塞米松、甲基強的松龍(methylprednisolone)或可的松(cortisone)；禾口 / 或(ii)非甾體抗炎物質，特別是昔康類如吡羅昔康(piroxicam)或替諾昔康(tenoxicam)，水楊酸鹽/酯如阿司匹林、水楊酰水楊酸(disalcid)、solprin或芬多沙(fendosal)，乙酸衍生物如雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、 消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或 clindanac,滅酸酯類(fenamate)如甲滅酸酯(mefenamic)、甲氯滅酸酯(meclofenamic)、氟滅酸酯 (flufenamic)或尼氟滅酸酯(niflumic)，丙酸衍生物如布洛芬(ibuprofen)、甲氧萘丙酸 (naproxen)或苯P惡洛芬(benoxaprofen)，吡唑類如保泰松(phenylbutazone)、羥基保泰豐公(oxyphenylbutazone)、febrazone 或阿扎丙宗(azapropazone)；禾口 / 或(iii)減輕發紅和/或發癢的天然或天然存在的抗炎物質，特別是甘菊、蘆薈、沒藥類(Commiphora species)、茜草類(Rubi a species)、柳樹、柳草、燕麥、金盞花、山金車 (arnica)、金絲桃(St John's wort)、金銀花、迷迭香、西番蓮(Passif Iora incarnata)、金縷梅、姜或紫錐菊(Echinacea)的提取物或餾分；和/或(iv)純物質，優選α-沒藥醇、芹菜素、芹菜素-7-葡糖苷、姜酚、姜烯酚、姜二醇、 脫氫姜二酮、姜酮酚(paradol)、天然燕麥蒽酰胺、非天然燕麥蒽酰胺(優選二氫燕麥蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇類、甘草甜素、甘草黃酮和甘草查爾酮A ；和/或(ν)皮膚護理劑，優選皮膚保濕調節劑或皮膚修復劑，優選選自乳酸鈉、脲和衍生物、甘油、丙二醇、1，2_戊二醇、1，2_己二醇和1，2_辛二醇、膠原蛋白、彈性蛋白或透明質酸、二?；憾狨ァ⒌V脂、尿刊酸、卵磷脂、尿囊素、泛醇、植三醇、番茄紅素、(假_)神經酰胺類[優選神經酰胺2、羥丙基雙棕櫚酰胺ΜΕΑ、鯨蠟氧丙基甘油基甲氧丙基肉豆蔻酰胺、 N-(1-十六烷酰)-4-羥基-L-脯氨酸(1-十六烷基)酯、羥乙基棕櫚氧基羥丙基棕櫚酰胺]、鞘糖脂類、膽固醇、植物留醇類、殼聚糖、硫酸軟骨素、羊毛脂、羊毛脂酯類、氨基酸、維生素E和衍生物(優選生育酚、醋酸生育酚)、α -羥基酸(優選檸檬酸、乳酸、蘋果酸)及其衍生物、單糖、二糖和低聚糖(優選葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖 (例如β-葡聚糖，特別是來自燕麥的1，3-1，4_β-葡聚糖)、α_羥基脂肪酸、三萜酸(例如樺木酸或烏索酸)和藻類提取物；和/或(vi)生理清涼劑，優選選自薄荷酮甘油縮酮(也稱Frescolat :MGAFrescolat MGA)、乳酸薄荷酯(也稱Freseolat ML,乳酸薄荷酯優選乳酸1-薄荷酯，特別是1-乳酸1-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺，也稱WS-3 ； Na-(L-薄荷烷羰基)甘氨酸乙酯，也稱WS-5)、2-異丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺(也稱 WS-23)、取代的環己烷羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2- 二醇、碳酸2-羥乙基薄荷酯、碳酸
2-羥丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、異胡薄荷醇、羥基羧酸薄荷酯(例如3-羥基丁酸薄荷酯)、琥珀酸單薄荷酯、戊二酸單薄荷酯、2-巰基環癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、 2，3- 二羥基-對-薄荷烷、3，3，5-三甲基環己酮甘油酮縮醇、3，6- 二-和-三氧雜烷羧酸
3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯和icilin。優選所述組合物包含一種或更多種選自如下的活性物(iii)甘菊、蘆薈、燕麥、金盞花、山金車、金銀花、迷迭香、金縷梅、姜或紫錐菊的提取物或餾分；和/或(iv) a -沒藥醇、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脫氫姜二酮、姜酮酚、天然燕麥蒽酰胺、非天然燕麥蒽酰胺(優選二氫燕麥蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇類、甘草甜素和甘草查爾酮A ； 和/或(ν)脲、透明質酸、尿囊素、泛醇、羊毛脂、a -羥基酸(優選檸檬酸、乳酸)、維生素 E和衍生物(優選生育酚、醋酸生育酚)。當在本發明的上下文中使用沒藥醇時，其可以是天然或合成來源的，并優選 “α-沒藥醇”。優選所用沒藥醇通過合成制備或為天然的(-)-a-沒藥醇和/或合成的混合異構體α-沒藥醇。如果使用天然的(-)_ α-沒藥醇，其可作為精油或植物提取物或其餾分的組分采用，例如作為甘菊或Vanillosmopsis (特別是香子蘭菊(Vanillosmopsis erythropappa)或Vanillosmopsis arborea)的油或提取物(的餾分)的組分采用。合成的α-沒藥醇可例如從Symrise以名稱“Dragosantol”得到。在本發明的上下文中使用姜提取物的情況下，優選使用新鮮或干姜根的提取物， 其通過用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氧化碳(CO2)、己烷、二氯甲烷、氯仿或其他溶劑或類似極性的溶劑混合物提取制得。提取物的特征在于，存在有效緩解皮膚刺激的量的組分如姜酚、姜烯酚、姜二醇、脫氫姜二酮和/或姜酮酚。本發明的制劑中其他抗刺激劑(一種或更多種非反式-4-叔丁基環己醇的化合物)的量優選占制劑總重量的0.0001-20重量％、特別優選0. 0001-10重量％、特別是 0. 001-5 重量 ％。
此外，根據本發明的制劑或者包含所述制劑的液體或固體制劑可還通過包囊進一步加工。根據本發明，根據本發明的制劑和/或包含所述制劑的液體或固體制劑用固體殼材料包囊，所述固體殼材料優選選自淀粉、降解或化學或物理改性淀粉(特別是糊精和麥芽糊精)、明膠、蠟材料、脂質體、阿拉伯樹膠、瓊脂、茄替膠、結冷膠、改性和未改性纖維素、15普魯蘭多糖、卡德蘭多糖、角叉菜膠、藻酸、藻酸鹽、果膠、菊粉、黃原膠及兩種或更多種上述物質的混合物。根據本發明的化妝品、皮膚病學或治療學產品可通過本身已知的常規方法將反式-4-叔丁基環己醇引入進(局部)化妝品、皮膚病學或治療學產品中而制備，所述(局部)化妝品、皮膚病學或治療學產品可具有常規的組成且除上述作用外還可用于治療、護理和清潔皮膚或頭發。根據本發明的組合物的優選使用領域有(優選局部)化妝品、皮膚病學或治療學產品，其用作化妝品或皮膚病學光防護，用于治療、護理和清潔皮膚和/或頭發或用作裝飾性化妝品中的彩妝產品。這樣的產品可因此呈例如如下形式清潔組合物(例如皂、合成洗滌劑(syndet)、液體洗滌劑、淋浴和浴用配制品)；皮膚護理組合物，例如乳液(呈現為溶液、分散體、懸浮體；W/0、Ο/ff或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液或納米乳液、皮克林乳液類型的霜、露或奶，具體取決于制備方法和組分)、軟膏、糊料、凝膠(包括水凝膠、水分散凝膠、油凝膠)、醇或水/醇溶液、油、調色劑、香脂、漿液、粉(例如撲面粉、爽身粉)、擦巾浸泡液、淡香水、科隆香水、香料、蠟(包括面膜、摩絲、棒、筆、滾珠、(泵式)噴劑、氣溶膠 (起泡、不起泡、后起泡)呈現形式)；呈腳部護理組合物(包括角質溶解劑、除臭劑)、昆蟲驅避組合物、防曬組合物、自曬黑組合物和/或曬后修復制劑形式的皮膚護理組合物(如上所述)；呈剃須組合物或須后護理組合物、脫毛組合物、頭發護理組合物(例如香波(包括針對正常發質、油性發質、干性發質、倦怠(受損)發質的香波，二合一香波，去屑香波，嬰兒香波，針對干性頭皮的香波，濃縮香波)、調理劑、頭發處理治療劑、生發劑、發露、潤絲、造型霜、潤發脂、燙發和固定組合物；頭發平順組合物(拉直用組合物、松弛劑)、頭發定型組合物、造型助劑(例如凝膠或蠟)；將頭發染成金黃色(blonding)的組合物；頭發著色組合物 (例如臨時、直接吸附的，半永久性頭發著色組合物，永久性頭發著色組合物))形式的皮膚護理組合物；呈裝飾性身體護理組合物形式的皮膚護理組合物，例如指甲護理組合物(指甲油和指甲油清除劑)、裝飾性化妝品(例如粉、目艮瞼膏、眼線筆、唇膏、染睫毛油)、彩妝、彩妝卸妝劑；呈除臭劑和/或止汗劑形式的皮膚護理組合物。
根據本發明的優選產品選自用于治療、保護、護理和清潔皮膚和/或頭發或用作彩妝產品、優選用作駐留型產品(意味著與洗去型產品相比，反式-4-叔丁基環己醇將在皮膚上停留較長時間以便其皮膚刺激緩解作用更明顯)的化妝品產品，更優選呈或選自醇或水/醇溶液、分散體、懸浮體、乳液(優選W/0、Ο/ff或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液或納米乳液、皮克林乳液類型的霜、露或奶)、軟膏、糊料、凝膠(優選水凝膠、水分散凝膠、油凝膠)、香脂、漿液、粉、擦巾、淡香水、科隆香水、香料、棒、滾珠、(泵式)噴劑、氣溶膠、 駐留型皮膚護理組合物(優選面部護理組合物)、駐留型昆蟲驅避組合物、防曬組合物、亮膚組合物、自曬黑組合物、曬后修復制劑、剃須后組合物、頭發護理組合物(優選調理劑、發露、生發劑、造型霜、潤發脂、造型助劑(優選凝膠或蠟))、裝飾性化妝品組合物(優選撲面粉、眼瞼膏、眼線筆、唇膏)、除臭劑和/或止汗劑組合物。本發明還涉及預防和/或治療人皮膚刺激的化妝品或治療學方法，所述方法包括步驟-提供反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+鹽，或提供根據本發明的組合物或藥劑(藥物組合物)，
-向未受刺激的(預防)或受刺激的(治療)皮膚施用有效量的反式-4-叔丁基環己醇、所述組合物或所述藥劑，-所述施用優選在所述皮膚上保留至少5分鐘、更優選至少10分鐘(“駐留型產品根據本發明的組合物和產品、特別是(局部)化妝品產品可有利地包含(除根據本發明使用的反式-4-叔丁基環己醇外)適合的輔助物質和添加劑，例如防腐劑，特別是US 2006/0089413中描述的那些；抗微生物劑，例如抗菌劑或處理酵母和霉菌的試劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；抗粉刺和皮脂減少劑，特別是TO 2008/046791中描述的那些；抗皮膚老化的化合物，特別是WO 2005/123101中描述的那些；去屑劑，特別是WO 2008/046795中描述的那些；抗刺激劑(抗炎劑、刺激防止劑、 刺激抑制劑)，特別是WO 2007/042472和US 2006/0089413中描述的那些；抗氧化劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；載體材料，特別是W02005/123101中描述的那些 ’螯合劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；除臭劑和止汗劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；水分調節劑(水分給予劑、補水物質、保濕物質)，特別是WO 2005/123101中描述的那些；滲透調節劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；相容性溶質，特別是WO 01/76572和WO 02/15868中描述的那些；蛋白質和蛋白質水解物，特別是WO 2005/123101 和TO 2008/46676中描述的那些；亮膚劑，特別是WO 2007/110415中描述的那些；皮膚黝黑劑，特別是WO 2006/045760中描述的那些；清涼劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；皮膚清涼劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；暖膚劑，特別是WO 2005/123101 中描述的那些；UV-吸收劑，特別是W02005/123101中描述的那些；UV濾光劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；根據WO 2005/107692的亞芐基-β - 二羰基化合物和根據 W02006/015954的α -苯甲酰-肉桂酸腈；昆蟲驅避劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；植物部分、植物提取物，特別是WO 2005/123101中描述的那些；維生素，特別是 WO 2005/123101中描述的那些；乳化劑，特別是WO 2005/123101中描述的那些；膠凝劑， 特別是WO 2005/123101中描述的那些；油，特別是WO 2005/123101中描述的那些；蠟， 特別是WO 2005/123101中描述的那些；脂肪，特別是WO 2005/123101中描述的那些；磷脂，特別是WO 2005/123101中描述的那些；飽和脂肪酸和單-或多不飽和脂肪酸、α-羥基酸和多羥基脂肪酸、及飽和和/或不飽和支化和/或非支化鏈烷羧酸的酯，特別是WO 2005/123101中描述的那些；表面活性物質(表面活性劑)，特別是WO 2005/123101中描述的那些；包含膽固醇和/或脂肪酸和/或神經酰胺和/或假神經酰胺的皮膚修復劑，特別是TO 2006/053912中描述的那些；染料、著色劑和顏料，特別是W02005/123101中描述的那些；芳香化學品、香精和香味劑,特別是S.Arctander，Perfume and Flavor Chemicals, 民營出版社，Montclair, N. J. , 1969 禾口 Surburg, Panten, Common Fragrance and Flavor Materials，第 5 版，ffiley-VCH, Weinheim 2006 中描述的那些，優選 US 2008/0070825 中提及的那些；醇和多元醇，特別是WO 2005/123101中明確描述的那些；有機溶劑，特別是 WO 2005/123101中描述的那些；有機硅、硅油和有機硅衍生物，特別是WO 2008/046676中描述的那些；殺病毒齊 、研磨齊 、抗脂肪團齊 、收斂劑、消毒齊 、抗靜電齊 、粘合齊 、緩沖劑、細胞刺激劑、清潔劑、護理劑、脫毛劑、軟化劑、酶、精油，特別是US 2008/0070825中描述的那些；纖維、成膜劑、固定劑、成泡沫劑、泡沫穩定劑、防止起泡的物質、泡沫促進劑、膠凝劑、頭發生長激活劑、頭發生長抑制劑、頭發護理劑、頭發定型劑、頭發拉直劑、頭發平順劑、漂白齊U、增強劑、去污劑、光學增白劑、浸漬劑、防污劑、減摩劑、潤滑劑、乳濁劑、增塑劑、覆蓋齊U、 拋光、光澤劑、聚合物，特別是WO 2008/046676中描述的那些；粉、肽、單_、二-或低聚糖、 重上油劑、研磨劑、皮膚舒緩劑、皮膚清潔劑、皮膚護理劑、皮膚愈合劑、皮膚保護劑、皮膚軟化劑、皮膚平順劑、營養劑、暖膚劑、穩定劑、洗滌劑、織物調理劑、懸浮劑、增稠劑、酵母提取物、藻或微藻提取物、動物提取物、液化劑、護色劑和電解質。根據本發明的(特別是局部)化妝品或藥物產品可包含化妝品輔助物質和添加劑，例如這類制劑中常規使用的，例如防曬劑、防腐劑、殺細菌劑、殺真菌劑、殺病毒劑、清涼活性化合物、昆蟲驅避劑(例如DEET、IR 3225)、植物提取物、植物部分、抗炎活性化合物、 加速傷口愈合的物質(例如殼多糖或殼聚糖及其衍生物)、成膜物質(例如聚乙烯吡咯烷酮或殼聚糖或其衍生物)、抗氧化劑、維生素、2-羥基羧酸(例如檸檬酸、蘋果酸、L-、D-或 dl-乳酸)、皮膚著色劑(例如胡桃提取物或二羥基丙酮)、促進頭發生長或抑制頭發生長的活性化合物、皮膚護理組合物(例如膽固醇、神經酰胺、假神經酰胺)、軟化、補水和/或保濕的物質、脂肪、油、飽和脂肪酸、單-或多不飽和脂肪酸、α -羥基酸、多羥基脂肪酸或其衍生物、蠟或化妝品或皮膚病學制劑的其他常規組分如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩定劑、電解質、有機溶劑、螯合劑(例如乙二胺四乙酸和衍生物)的有機硅衍生物、去屑活性化合物 (例如甘寶素(climbazole)、酮康唑(ketoconazole)、吡啶酮乙醇胺鹽、吡啶硫酮鋅)、頭發護理劑、香料、防止起泡的物質、染料、具有著色作用的顏料、增稠劑(優選二氧化硅、硅酸鋁，例如膨潤土)、多糖或其衍生物(例如透明質酸、瓜爾豆粉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素或阿洛酮糖(allulose)衍生物)、特別優選聚丙烯酸酯(例如卡波姆(Carbopol)或聚氨酯)、表面活性物質和乳化劑。輔助物質和添加劑(除水外)通?？梢哉籍a品總重量的1-95重量％、優選5-70 重量％、更優選5-50重量％的量包含在根據本發明的產品中。本領域技術人員可通過簡單的試驗容易地確定各種情況下使用的化妝品或皮膚病學助劑、添加劑和香料的量，具體取決于特定產品的性質。根據本發明的產品優選含量占產品總重量的高達98重量％、優選10-95重量％、 更優選25-90重量％、甚至更優選40-90重量％的水。根據本發明的制劑還可包含抗氧化劑，適于或常用于化妝品和/或皮膚病學用途的所有抗氧化劑可能均可使用?？寡趸瘎﹥炦x選自氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、 色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)及其衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物，綠原酸及其衍生物，脂酮酸及其衍生物(例如二氫脂酮酸)，硫代葡糖金、丙基硫氧嘧啶和其他硫醇(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙?；⒓谆?、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚?；?、油烯基、Y-亞油烯基、膽留醇基和甘油基酯)及其鹽，硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、類脂物、核苷酸、核苷和鹽)，(金屬)螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA及其衍生物)、不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞麻酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，維生素C和衍生物(例
18如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸醋酸酯、抗壞血酸葡糖苷，例如6-0-酰基-2-0- α -D-吡喃葡萄糖基-L-抗壞血酸、6-0-酰基-2_0_ β -D-吡喃葡萄糖基-L-抗壞血酸、2-0- α -D-吡喃葡萄糖基-L-抗壞血酸或2-0- β -D-吡喃葡萄糖基_L_抗壞血酸)， 生育酚及其衍生物(例如維生素E醋酸酯)，維生素A及其衍生物(維生素A棕櫚酸酯) 以及安息香樹脂的苯甲酸松柏酯，蕓香酸及其衍生物，α-葡糖基蘆丁、槲皮素及其衍生物，迷迭香酸、鼠尾草酚、鼠尾草酸、白藜蘆醇、咖啡酸及其衍生物，芥子酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，呋喃亞甲基葡萄糖醇、姜黃素、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、降二氫愈創 (nordihydroguaiac)樹脂酸、降二氫愈創木脂酸、三羥基丁酰苯、尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，超氧化物歧化酶，鋅及其衍生物(例如&ι0、SiSO4),硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)，芪及其衍生物(例如氧化芪、反式-氧化芪)以及所提及的這些活性化合物的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和類脂物)或來自植物如綠茶、南非國寶茶(rooibos)、 野生蜂蜜茶、葡萄、迷迭香、鼠尾草、蜜蜂花(Melissa)、百里香、薰衣草、橄欖、燕麥、可可、銀杏、人參、甘草、金銀花、槐(Sophora)、葛根(Rieraria)、松(Pinus)、柑橘(Citrus)、油柑 (Phyllanthus emblica)或金絲桃( . John，s wort)的抗氧化活性提取物或部分。根據本發明的制劑中抗氧化劑(一種或更多種化合物)的量優選占制劑總重量的 0. 01-20重量％、特別優選0. 05-10重量％、特別是0. 2-5重量％。
根據本發明的制劑和產品還可包含生理溫暖(溫熱)劑，在一些情況下，其為 TRPVl激動劑并因此為可能引起皮膚刺激的物質。這樣的生理溫暖劑優選選自香草醇正丁醚、香草醇正丙醚、香草醇異丙醚、香草醇異丁醚、香草醇正氨基醚、香草醇異戊醚、香草醇正己醚、香草醇甲醚、香草醇乙醚、姜酚、姜烯酚、姜油酮、辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素、異丙醇、異戊醇、芐醇、丁香酚、肉桂油、肉桂醛、及其混合物。
根據本發明的制劑有利地包含至少一種UVA濾光劑和/或至少一種UVB濾光劑和/或至少一種無機顏料。在這點上，制劑可呈各種形式，例如用于保護皮膚和頭發免受紫外輻射的防曬制劑通常所采用的形式。其可因此形成例如溶液、油包水(W/0)類型或水包油(0/W)類型的乳液或多重乳液(例如水包油包水(W/0/W)類型的)、凝膠、水分散體、固體棒或此外氣溶膠。在這點上，UV濾光劑物質的總量占制劑總重量的0. 01重量％到40重量％、優選 0. 1-10重量<%、特別是1.0-5. 0重量％。有利的UV濾光劑有例如對氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸乙酯(25mol)乙氧基化物、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、對氨基苯甲酸乙酯Omol)N-丙氧基化物、對氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸高薄荷酯(水楊酸三甲環己酯)(Neo Heliopan hms)、水楊酸 2-乙基己酯(Neo Heliopan 0S)、三乙醇胺水楊酸酯、水楊酸4-異丙基芐酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯(Neo Heliopan μα)、二異丙基肉桂酸乙酯、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 (NeoHeliopan AV)、二異丙基肉桂酸甲酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯(NeoHeliopan E 1000)、對甲氧基肉桂酸二乙醇胺鹽、對甲氧基肉桂酸異丙酯、2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸 2-乙基己酯(Neo Heliopan 303)、2-氰基-3，3’ - 二苯基丙烯酸乙酯、2-苯基苯并咪唑磺酸和鹽(Neo Heliopan Hydro)、3-(4’-三甲基銨)-亞芐基-2-莰酮甲基硫酸鹽、對苯二亞甲基-二莰烷磺酸和鹽(Mexoryl SX)、4-叔丁基-4’-甲氧基-二苯甲酰甲烷(阿伏苯宗)/ (Neo Heliopan 357)、β -咪唑-4 (5)-丙烯酸(尿刊酸)、2_羥基-4-甲氧基二苯甲酮(Neo Heliopan BB)、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2，4_ 二羥基二苯甲酮、四羥基二苯甲酮、2，2’ - 二羥基_4，4’ - 二甲氧基二苯甲酮、
2-羥基-4-正辛氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、3-(4’ -硫代)亞芐基-2-莰酮和鹽、3-(4’-甲基亞芐基)-d，1-樟腦(Neo Heliopan MBC)、3_亞芐基-d， 1-樟腦、4-異丙基二苯甲酰甲烷、2，4，6_三苯胺基-(對羰-2，-乙基己基-1，-氧)-1，3， 5-三嗪、亞苯基-雙-苯并咪唑基-四磺酸二鈉鹽(Neo Heliopan AP)、2，2，-(ι，4-亞苯基)-雙-(1H-苯并咪唑-4，6- 二磺酸)、單鈉鹽、N- [ (2和4) - [2-(氧代-3-亞冰片基) 甲基]芐基]丙烯酰胺聚合物、OH-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3(1，3，3，
3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)-氧)-disil0Xyanyl)-丙基)苯酚(Mexoryl XL)、 4,4' -[(644-(1,1-二甲基)-氨基羰基-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亞氨基]-雙_(苯甲酸2-乙基己酯)(UvaSOrb HEB)、2，2，-亞甲基-雙-(642H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚)(11110801^@ )、2，4-雙44-(2-乙基己氧基)-2-羥基苯基]-1，3，5-三嗪、丙二酸亞芐酯-聚硅氧烷(Parsol SLX)、甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯、2，2’ - 二羥基_4，4’ - 二甲氧基二苯甲酮_5，5’ - 二磺酸鈉、二丙二醇水楊酸酯、羥基甲氧基二苯甲酮-磺酸鈉、4，4，，4-(1，3，5-三嗪-2，4，6_三基三亞氨基)-三苯甲酸三(2-乙基己酯)(Uvinul T150)、2，4-雙-[K4- (2-乙基-己氧基)-2-羥基}-苯基]-6- 甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(Tinosorb S)、2，4-雙-[K4- (3-磺酸基)-2-羥基-丙氧基)-2-羥基}-苯基]-6- -甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪鈉鹽、2，
4-雙[{(3-(2-丙氧基)-2-羥基-丙氧基)-2-羥基}-苯基]-6- (4-甲氧基-苯基)-1， 3，5_三嗪、2，4_雙[{4-(2-乙基己氧基)-2-羥基}-苯基]-644-(2-甲氧基乙基-羰基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4_雙[{4-(3-(2-丙氧基)-2-羥基-丙氧基)-2-羥基}-苯基]-644-(2-乙基羧基)_苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4_雙[{4-(2-乙基己氧基)-2-羥基}-苯基]-6-(1-甲基-吡咯-2-基)-1，3，5_三嗪、2，4_雙[{4-三-(三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基丙氧基)-2-羥基}_苯基]-6- -甲氧基苯基)-1，3，5_三嗪、 2，4_雙[{4-(2”_甲基丙烯氧基)-2-羥基}-苯基]-6- -甲氧基苯基)-1，3，5_三嗪、 2，4-雙-[{4-(1，，1，，1，，3，，5，，5，，5，-七甲基甲硅烷氧基-2”-甲基-丙氧基)_2_羥基}-苯基]-6- (4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、2- (4- 二乙基氨基-2-羥基苯甲酰)-苯甲酸己酯(UvinufA Plus)和根據DE 100 55 940 ( = WO 02/38537)的茚滿亞基化合物。
在這點上，特別適于組合的UV吸收劑有對氨基苯甲酸、3_(4’ -三甲基銨)_亞芐基-2-莰酮甲基硫酸鹽、水楊酸高薄荷酯(NeoHeliopan HMS)、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(NeoHeliopan BB)、2-苯基苯并咪唑磺酸(NeoHeliopan Hyd0)、對苯二亞甲基-二
莰烷磺酸和鹽(Mexoryl sx)、4-叔丁基-4’-甲氧基-二苯甲酰甲烷(NeoHeliopan 357),3-(4'硫代)亞芐基-2-莰酮和鹽、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯 (Neo Heliopan 303)、N-[ O和4)-[2-(氧代-3-亞冰片基)甲基]芐基]丙烯酰胺
聚合物、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(Neo Heliopan AV)、對氨基苯甲酸乙酯(25mol)乙氧基化物、對甲氧基肉桂酸異戊酯(NeoHeliopan E ιοοο)、2，4，6-三苯胺基-(對羰-2，-乙基己基-1，-氧)-1，3，5_三嗪(Uvinul T150)j2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)_氧)-disil0Xyanyl)-丙基)苯酚(Mexoryl XL)、4，4’ -[(6<4-(1，1-二甲基)-氨基羰基-苯基氨基]-1， 3，5_三嗪_2，4_ 二基)二亞氨基]-雙-(苯甲酸2_乙基己酯)(Uvasorb HEB)、 3-(4，-甲基亞芐基)-d，1-樟腦(NeoHeliopan MBC)、3-亞芐基樟腦、水楊酸2-乙基己酯(Neo Heliopan OS)、4- 二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯(Padimate 0)、羥基_4_甲氧基-二苯甲酮-5-磺酸和Na鹽、2，2，-亞甲基-雙-(6-QH-苯并三唑_2_基)-4-(1, 1，3，3-四甲基丁基)-苯酚)(Tinosorb Μ)、亞苯基-雙-苯并咪唑基-四磺酸二鈉鹽 (Neo Heliopan ap)、2，4-雙-[K4-(2-乙基-己氧基)-2-羥基}-苯基]-6-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(Tinosorb S)、丙二酸亞芐酯-聚硅氧烷(Parsol slx)、鄰氨基苯甲酸薄荷酯(Neo Heliopan μα)、2- (4- 二乙基氨基-2-羥基苯甲酰)-苯甲酸己酯 (Uvinul A Plus)和根據 DE 100 55 940 ( = WO 02/38537)的茚滿亞基化合物。有利的無機防曬顏料為細分散金屬氧化物和金屬鹽，例如二氧化鈦、氧化鋅 (ZnO)、鐵氧化物(例如!^e2O3)、氧化鋁(Al2O3)、鈰氧化物(例如Ce2O3)、錳氧化物(例如 MnO)、氧化鋯(&02)、氧化硅(SiO2)、相應金屬的混合氧化物及這類氧化物的混合物、硫酸鋇和硬脂酸鋅。特別優選基于TiO2或氧化鋅的顏料。在優選的實施方案中，顆粒的平均直徑小于lOOnm，優選介于5-50nm之間，特別優選介于15-30nm之間。其可以具有球形形狀，但也可采用具有橢球形狀或以其他方式偏離球形的形狀的那些顆粒。顏料還可呈表面經處理例如經親水化或疏水化的形式。典型實例有包覆二氧化鈦，例如二氧化鈦T 805 (Degussa) 或Eusolex T2000 (Merck)，或包覆氧化鋅，例如氧化鋅NDM。在這點上，可能的疏水包覆劑尤其為硅氧烷，在此情況下，特別是三烷氧基辛基硅烷或聚二甲基硅氧烷。防曬組合物中優選采用所謂的微米或納米顏料。優選采用鋅微米或納米顏料。成品化妝品或皮膚病學制劑中無機顏料、特別是疏水性無機顏料的總量有利地占制劑總重量的0. 1-30重量％、優選0. 1-10. O重量％、特別是0. 5-6. O重量％。
包含根據本發明的具有皮膚刺激緩解作用的制劑的根據本發明的化妝品制劑還可包含對抗皮膚老化和皺紋的活性化合物和活性化合物組合。根據本發明，適于或常用于化妝品和/或皮膚病學用途的對抗皮膚老化和皺紋的所有活性化合物均可在這里使用。在這點上，有利的對抗皮膚老化和皺紋的活性化合物有大豆蛋白質或蛋白質水解物、大豆異黃酮、水解米蛋白、水解榛仁蛋白、來自水解咖啡黃葵提取物的寡肽、小麥蛋白、葡聚糖 (例如來自燕麥)及其衍生物、糖蛋白、烏索酸及其鹽、白樺脂醇、白樺脂酸及其鹽、視黃醇、 棕櫚酸視黃醇酯、沒食子酸丙酯、早熟素、6-羥基-7-甲氧基-2，2- 二甲基-1 (2Η)-苯并吡喃、3，4- 二氫-6-羥基-7-甲氧基-2，2- 二甲基-1 (2Η)-苯并吡喃、肌酸或其他天然或合成的對抗皮膚老化和皺紋的活性化合物，后者可能也以來自植物例如綠茶、黑莓(Rubus fruticosus) Λ , Ιο (Sanguisorba officinalis) λ^^αΙ^ (Centella asiatica) λΜ^Μ^1 (Ribesnigrum)、西番蓮(PassifIora incarnata)、方寵果岐子草(Filipendula ulmaria)、余甘子(Phyllmthus emblica)、委陵菜屬(Potentilla species)、秋葵、藻、夜來香、石 榴、斗篷草(lady' s mantle)、迷迭香、鼠尾草、紫錐菊、樺木、蘋果或大豆的提取物的形式使用。特別優選用作對抗皮膚老化的其他活性化合物的物質有葡聚糖和來自燕麥的1，3-1，4-連接-β -葡聚糖，特別優選黑莓提取物或小麥蛋白。根據本發明的制劑還可包含以化學或天然方式刺激皮膚和頭發發暗或黝黑的活性化合物。由此獲得基于協同效應的較快作用。在這點上特別優選的物質有酪氨酸酶底物或底物類似物(例如L-酪氨酸、L-DOPA或L- 二羥基苯丙氨酸)、酪氨酸酶活性或表達刺激劑(例如茶堿、咖啡因)、阿黑皮素原肽(例如ACTH、α-MSH)、其肽類似物及與黑素皮質素受體結合的其他物質、肽(例如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly、Lys-Ile-Gly-Arg-Lys或 Leu-Ile-Gly-Lys)、嘌呤、嘧啶、葉酸、銅鹽(例如葡糖酸銅、氯化銅或吡咯烷酮酸銅)、類黃酮、黃烷酮糖苷(例如柚皮苷和橙皮苷)、黑色素衍生物(例如Melasyn-100和Melar^e)、 二?；视汀⒅寤颦h二醇、補骨脂素、前列腺素及其類似物、腺苷酸環化酶激活劑和促進黑素體向角化細胞中轉運的化合物(例如絲氨酸蛋白酶或PAR-2受體激動劑)、來自菊 (Chrysanthemum)屬或地榆(Sanguisorba)屬植物和植物部分的提取物、胡桃提取物、胭脂樹提取物、大黃提取物、赤蘚酮糖和二羥基丙酮。根據本發明的制劑還可與亮膚活性化合物組合使用。根據本發明，適于或常用于化妝品和/或皮膚病學用途的所有亮膚活性化合物均可在這里使用。
在這方面有利的亮膚活性化合物有曲酸(5-羥基-2-羥甲基-4-吡喃酮)、曲酸衍生物(例如曲酸二棕櫚酸酯)、熊果苷、抗壞血酸、抗壞血酸衍生物、氫醌、氫醌衍生物、間苯二酚、含硫分子(例如半胱氨酸)、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)及其衍生物、N-乙酰-酪氨酸和衍生物、 十一烯酰苯丙胺、葡糖酸、4-烷基間苯二酚、4-(1-苯乙基)_1，3-苯二酚、色酮衍生物(例如蘆薈苦素)、類黃酮、百里酚衍生物、1-氨基乙基膦酸、硫脲衍生物、鞣花酸、煙酰胺、鋅鹽 (例如氯化鋅或葡糖酸鋅)、大葉崖柏素和衍生物、三萜(例如山楂酸)、固醇(例如麥角固醇)、苯并呋喃酮(例如洋川芎內酯(senkyimolide))、乙烯基和乙基愈創木酚、氧化氮合成抑制劑(例如L-硝基精氨酸及其衍生物)、2，7_二硝基吲唑或硫代瓜氨酸、金屬螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、 EDTA、EGTA及其衍生物)、類維生素A、豆奶、絲氨酸蛋白酶抑制劑或脂酮酸或其他合成或天然的使皮膚和頭發光亮的活性化合物，后者也以來自植物的提取物例如熊果提取物、米提取物、甘草根提取物或自其濃縮的組分如光甘草定或甘草查爾酮A、菠蘿蜜提取物、來自酸模(Rumex)和鉤藤(Ramulus)屬的提取物、來自松屬的提取物和來自葡萄屬的提取物或自其濃縮的芪衍生物、及來自虎耳草(Mxifraga)、桑樹、黃芩(kutelleria)和/或葡萄的提取物的形式使用。在這方面有利的皮膚和頭發黝黑活性成分有酪氨酸酶底物或底物類似物(例如 L-酪氨酸、N-乙?；野彼?、L-DOPA或L- 二羥基苯丙氨酸)、黃質生物堿(例如咖啡因、 可可堿和茶堿)及其衍生物、阿黑皮素原肽(例如ACTH、α-MSH)、其肽類似物及與黑素皮質素受體結合的其他物質、肽(例如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly、Lys-Ile-Gly-Arg-Lys或 Leu-Ile-Gly-Lys)、嘌呤、嘧啶、葉酸、銅鹽(例如葡糖酸銅、氯化銅或吡咯烷酮酸銅)、1，3， 4-氧雜二唑-2硫醇(例如5-吡嗪-2-基-1，3，4-氧雜二唑-2-硫醇)、姜黃素、二甘氨酸鋅 (Zn (GIy) 2)、例如EP 0 584 178中所描述的碳酸氫錳(II)絡合物(“假過氧化氫酶”)、例如 WO 2005/032501中所描述的四取代環己烯衍生物、如WO 2005/102252和WO 2006/010661中所描述的類異戊二烯、黑色素衍生物(例如Melasyn-100和Melar^e)、二酰基甘油、脂族或環二醇、補骨脂素、前列腺素及其類似物、腺苷酸環化酶激活劑和促進黑素體向角化細胞中轉運的化合物(例如絲氨酸蛋白酶或PAR-2受體激動劑)、來自菊屬、地榆屬植物和植物部分的提取物、胡桃提取物、胭脂樹提取物、大黃提取物、海藻糖、赤蘚酮糖和二羥基丙酮。也可使用引起皮膚和頭發著色或黝黑的類黃酮(例如槲皮素(quercetin)、鼠李素 (rhamnetin)、莰菲醇(kaempferol)、非瑟酮(fisetin)、染料木素(genistein)、大豆黃素 (daidzein)、白楊素(chrysin)禾口序菜素(apigenin)、表兒茶素(印icatechin,)、香葉木試 (diosmin)禾口香葉木素(diosmetin)、桑色素、櫟素(quercitrin)、柚皮素(naringenin)、橙皮素(hesperidin)、根皮苷(phloridzin)和根皮素(phloretin))。根據本發明的產品中用于調節皮膚和頭發著色作用的上述其他活性成分(一種或更多種化合物)實例的量優選占制劑總重量的0. 00001-30重量％、優選0. 0001-20重量％、特別優選0. 001-5重量％。根據本發明的制劑還可有利地包含保濕調節劑。使用例如如下物質作為保濕調節劑(“補水劑”)乳酸鈉、脲和衍生物、乙醇、甘油、二醇(例如丙二醇、1，2_戊二醇、1，2_己二醇和1，2-辛二醇)、膠原蛋白、彈性蛋白或透明質酸、二酰基己二酸酯、礦脂、尿刊酸、卵磷脂、泛醇、植三醇、番茄紅素、(假_)神經酰胺類、鞘糖脂類、膽固醇、植物留醇類、殼聚糖、 硫酸軟骨素、羊毛脂、羊毛脂酯類、氨基酸、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)及其衍生物、單糖、二糖和低聚糖(例如葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖(例如 β -葡聚糖，特別是來自燕麥的1，3-1，4- β -葡聚糖)、α -羥基脂肪酸、三萜酸(例如樺木酸或烏索酸)和藻類提取物。根據本發明的制劑還可與滲透劑一起采用。舉例來說，可提及的滲透劑有來自糖醇(肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇)、季銨(例如牛磺酸、膽堿、甜菜堿、甜菜堿-甘氨酸和依克多因(ectoin))、磷酸二甘油酯、磷酸膽堿、甘油磷酰膽堿、氨基酸(例如谷酰胺、甘氨酸、 丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸或脯氨酸)、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇和無機磷酸鹽以及所提及化合物的聚合物例如蛋白質、肽、聚氨基酸和多元醇的物質。所有滲透劑同時具有皮膚補水作用。根據本發明的制劑還可有利地包含維生素和維生素前體，適于或常用于化妝品和 /或皮膚病學用途的所有維生素和維生素前體可能均可使用。舉例來說，可提及的維生素和維生素前體有維生素A (視黃醇)及其衍生物(例如維生素A醋酸酯、維生素A酸、維生素 A醛、維生素A棕櫚酸酯、維生素A丙酸酯)、維生素Bl (硫胺素)及其鹽(例如維生素Bl 鹽酸鹽、維生素Bl —硝酸鹽、硫胺素二磷酸、硫胺素焦磷酸)、維生素B12 (鈷胺素)、維生素 B2(維生素G、核黃素)及其衍生物(例如維生素B2四乙酸酯)、維生素B3及其衍生物(例如抗壞血酸煙酰胺、乙醇酸煙酰胺、羥基檸檬酸煙酰胺、乳酸煙酰胺、蘋果酸煙酰胺、扁桃酸煙酰胺、水楊酸煙酰胺、硫辛酸煙酰胺)、維生素B4(腺嘌呤)及其衍生物(例如腺嘌呤核苷、黃素腺嘌呤二核苷酸二鈉、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)、維生素原B5、維生素B5 (泛酸)及其衍生物(例如乙?；核岽家一选⒛蚰宜胤核徕}、尿囊素DL-泛醇、雙泛酰硫乙胺、泛酸鈣、羥乙基泛酸酰胺MEA、泛酸鈉、N-D-泛酰-2- (2-氨基乙氧基)乙醇、N-D-泛酰-2-氨基乙醇、N-羥基乙氧基乙基泛酰胺、N-羥乙基泛酰胺、泛酰胺MEA、泛醇、泛酸內酯、泛酸多肽、泛酸醇乙基醚)、維生素B6(批哆醇、吡哆醛、吡哆胺)及其衍生物(例如吡哆素二辛酸酯、維生素B6 二月桂酸酯、維生素B6 二辛酸酯、維生素B6 二棕櫚酸酯、吡哆素甘草亭酸酯、維生素B6鹽酸鹽、維生素B6磷酸酯、維生素B6絲氨酸、維生素B6三棕櫚酸酯)、維生素C (抗壞血酸)及其衍生物(例如3-0-乙基抗壞血酸、尿囊素抗壞血酸鹽、氨基丙醇抗壞血酸磷酸酯、阿拉伯糖型抗壞血酸、單鈉鹽、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸多肽、抗壞血酸硅烷C、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸葡糖苷、抗壞血酸肌醇煙酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸甲基硅烷醇果膠酸酯、抗壞血酸煙酰胺、抗壞血酸磷酸酯鎂鹽、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸四異棕櫚酸酯、抗壞血酸生育酚馬來酸酯、抗壞血酸鈣、殼聚糖抗壞血酸鹽、D-阿糖基-抗壞血酸、抗壞血酸硫酸酯二鈉、抗壞血酸葡糖胺、肌醇六煙酸酯六抗壞血酸鹽、異抗壞血酸、 L-抗壞血酸2-(磷酸二氫)三鈉鹽、L-抗壞血酸2-[ (3-膽留-5-烯-3-基磷酸氫]單鈉鹽、2-0-D-吡喃葡糖基L-抗壞血酸、L-抗壞血酸3-0-乙基醚、抗壞血酸鎂、抗壞血酸基硼酸鎂、甲氧基PEG-7抗壞血酸、甲基硅烷醇抗壞血酸、抗壞血酸生育酚磷酸鉀、抗壞血酸硼酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸/膽留醇磷酸酯鈉、異抗壞血酸鈉、L-抗壞血酸2-磷酸鈉、四己基癸醇抗壞血酸酯)、維生素原D、維生素D (膽鈣化醇)及其衍生物(例如維生素D2、維生素D3)、維生素E(D-a-生育酚)及其衍生物(例如二 - α -生育酚、聚環氧丙烷/聚環氧乙烷/生育酚醚、聚丙二醇/生育酚醚、生育酚半胱胺、生育酚磷酸酯、維生素E磷酸鈉、維生素E醋酸酯、維生素E亞油酸酯、維生素E煙酸酯、維生素E琥珀酸酯)、 維生素F(必需脂肪酸、亞麻酸和亞油酸)及其衍生物(例如維生素F乙酯、維生素F甘油酯)、維生素Η(維生素Β7、生物素)、維生素Kl (葉綠醌、植物甲萘醌)和維生素Κ3 (甲萘醌、甲基萘醌類)。根據本發明的制劑同樣可包含一種或更多種其他植物提取物，所述植物提取物通常通過全植物萃取制備，但在個別情況下也可專門萃取自植物的花和/或葉、木材、樹皮或根。關于可用的植物提取物，可特別提及hdustrieverband Korperpflegemittel und Waschmittel e. V. (IKff), Frankfurt 出版的 Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel[Manual of Declaration of the Constituents of Cosmetic Compositions (化妝品組合物組分公告手冊)]第三版第44頁開始的表中所列的提取物。 特別有利的提取物為來自蘆薈、藻、蘋果、杏、山金車、鱷梨、梨、蕁麻、黑莓、金盞花、常春藤、 芙蓉、櫟樹皮、草莓、云杉、金銀花、大麥、銀杏、人參、石榴、柚子、黃瓜、燕麥、金縷梅、匍匐芒柄花、指甲花、懸鉤子、接骨木、野生蜂蜜茶、啤酒花、款冬、獼猴桃、牛蒡、椰子、薰衣草、酸橙、菩提樹、錦葵、杏仁、芒果、花竹柏、蜜蜂花、橄欖、橙、薄荷、葛根、野生百里香、南非國寶茶、玫瑰、迷迭香、七葉樹、鼠尾草、檀香木、洋蓍草、問荊、槐、甘草、野蕁麻、茶(綠茶、白茶、 紅茶)、百里香、葡萄、檜屬植物、柳樹、夾竹桃、柳蘭、山楂、小麥、布谷鳥剪秋羅(lady' s smock)、肉桂、檸檬和蕓香草的那些。在這點上，特別優選來自蘆薈、藻、山金車、蕁麻、金盞花、金縷梅、菩提樹、人參、黃瓜、迷迭香和鼠尾草的提取物。也可采用兩種或更多種植物提取物的混合物。制備所述植物提取物可用的萃取劑有尤其是水、醇及其混合物。在這點上， 醇優選低級醇如乙醇和異丙醇，也可以是多元醇如乙二醇、丙二醇和丁二醇，特別是作為單獨的萃取劑以及與水的混合物。植物提取物既可以純凈形式又可以稀釋形式采用。根據本發明的制劑此外還可優選包含抑汗活性化合物(止汗劑)和氣味吸收劑。 采用的抑汗活性化合物最主要的是鋁鹽如氯化鋁、氫氯化鋁、硝酸鋁、硫酸鋁、醋酸鋁等。但此外使用鋅、鎂和鋯的化合物也可能是有利的。對于在化妝品和皮膚病學止汗劑中的使用，
24鋁鹽及-在稍低程度上-鋁/鋯鹽的組合已基本經證實是適宜的。此外值得提及經部分中和并因此更好地為皮膚所耐受但活性不那么高的羥基氯化鋁。除鋁鹽外，其他物質也是可能的，例如a)蛋白沉淀物質，例如尤其是甲醛、戊二醛、天然和合成丹寧和三氯乙酸，其帶來對表面上的汗腺的封鎖，b)局部麻醉劑(尤其是例如利多卡因、丙胺卡因或這類物質的混合物的稀溶液)，其通過封鎖周圍神經通路消除汗腺的交感神經供給，c) X、A或Y型沸石， 其除減少汗的分泌外還起到難聞氣味的吸附劑的作用，和d)肉毒毒素(細菌肉毒桿菌的毒素)，其也用在多汗癥的情況下(多汗癥是汗的病理性分泌增多)，其作用基于與汗的分泌相關的傳遞質乙酰膽堿的釋放的不可逆阻斷。氣味吸收劑有例如DE 4009347中所描述的層狀硅酸鹽，其中特別是蒙脫土、高嶺土、綠脫石、皂石、鋰皂石、膨潤土和綠土及此外例如蓖麻油酸的鋅鹽。其同樣包括除臭劑、殺菌或抑菌除臭物質，例如六氯酚、2，4，4’ -三氯-2’ -羥基二苯基醚(Irgasan)U,
6-二-(4-氯苯基雙胍基)-己烷(洗必泰)和3，4，4，-三氯二苯脲以及DE37 40 186、 DE 39 38 140、DE 42 04321、DE 42 29 707、DE 42 29 737、DE 42 37 081、DE 43 09 372和DE 4324 219中所描述的活性劑、陽離子物質(例如季銨鹽)和氣味吸收劑例如 Grilloein (蓖麻酸鋅與各種添加劑的組合)或檸檬酸三乙酯，其任選與離子交換樹脂組
I=I O在各種情況下還可以有利地與主要用以抑制不希望有的微生物的生長的物質組合地使用根據本發明的制劑。在這方面，除常規的防腐劑外，還值得一提的其他活性化合物(除常規抗生素的大類外)有特別是與化妝品相關的產品，例如三氯生、氯咪巴唑、硫氧吡啶鋅、魚石脂、羥甲辛吡酮(1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1Η)_吡啶酮 2-氨基乙醇)、殼聚糖、法呢醇、辛氧基甘油、甘油單月桂酸酯、芳烷基醇(例如苯乙醇、3-苯基-1-丙醇、veticol或鈴蘭醇)、聚甘油酯(例如聚甘油3-辛酸酯)和脂族二醇(例如1， 2-癸二醇)或所述物質的組合，其尤其是用以對抗腋臭、腳臭或頭皮屑形成。根據本發明的制劑在眾多情況下還可有利地包含防腐劑。這里優選選擇的防腐劑為例如苯甲酸及其酯和鹽、4-羥基苯甲酸及其酯(INCI 對羥基苯甲酸酯類，優選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯和/或對羥基苯甲酸異丁酯)和鹽、丙酸及其酯和鹽、水楊酸及其酯和鹽、2，4-己二烯酸(山梨酸)及其酯和鹽、 甲醛和仲甲醛、2-羥基二苯醚及其鹽、2-鋅-硫橋吡啶N-氧化物、無機亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽、碘酸鈉、三氯叔丁醇、4-乙基汞-(II) 5-氨基-1，3-雙(2-羥基苯甲酸)、其鹽和酯、 脫氫乙酸、甲酸、1，6_雙(4-脒基-2-溴苯氧基)正己烷及其鹽、乙基汞-(II)-硫代水楊酸的鈉鹽、苯基汞及其鹽、10-十一碳烯酸及其鹽、5-氨基-1，3-雙乙基己基)-5-甲基六氫嘧啶、5-溴-5-硝基-1，3- 二氧六環、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇、2，4- 二氯芐醇、 N- (4-氯苯基)-N，-(3,4- 二氯苯基)-脲、4-氯間甲酚、2，4，4，-三氯-2，-羥基-二苯基醚、4-氯-3，5-二甲基苯酚、1，1，-亞甲基-雙(3-(1-羥甲基-2，4-二氧咪唑烷-5-基) 脲)、聚_(六亞甲基縮二胍)鹽酸鹽、2-苯氧基乙醇、六亞甲基四胺、1-(3-氯烯丙基)-3，5，
7-三氮雜-1-氮 翁·剛烷氯化物、1-(4-氯苯氧基)-1-(1Η-咪唑-1-基)-3，3_二甲基-2-丁酮、1，3-雙(羥甲基)-5，5_ 二甲基-2，4-咪唑烷二酮、芐醇、羥甲辛吡酮、1，2- 二溴-2， 4-二氰基丁烷、2，2，-亞甲基-雙(6-溴-4-氯苯酚)、溴氯芬、5-氯-2-甲基-3 -異噻唑啉酮和2-甲基-3 (2H)-異噻唑啉酮與氯化鎂和硝酸鎂的混合物、2-芐基-4-氯苯酚、2-氯乙酰胺、洗必泰、醋酸洗必泰、葡糖酸洗必泰、鹽酸洗必泰、1-苯氧基-丙烷-2-醇、 N-烷基(C12-C22)三甲基溴化銨和N-烷基(C12-C22)三甲基氯化銨、4，4-二甲基-1，3-_惡唑烷、N-羥甲基-N-(l，3-二(羥甲基)-2，5_ 二氧咪唑烷-4-基)-N’ -羥基-甲基脲、 1，6_雙(4-脒基-苯氧基)-正己烷及其鹽、戊二醛、5-乙基-1-氮雜_3，7-二氧雜雙環 (3. 3. 0)辛烷、3- (4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇、季銨鹽、烷基-(C8-C18) - 二甲基芐基氯化銨、 烷基-(C8-C18)- 二甲基芐基溴化銨、烷基-(C8-C18)- 二甲基芐基糖精銨、甲醛芐醇半縮醛、 丁基氨基甲酸3-碘代-2-丙炔酯、羥甲基氨基乙酸鈉或羥甲基氨基乙酸鈉的那些。包含根據本發明的制劑的化妝品或皮膚病學制劑還可呈乳液形式。油相可以有利地選自如下物質組-礦物油、礦物蠟；-脂肪油、脂肪、蠟及其他天然和合成脂肪物質，優選脂肪酸與低C數醇(例如與異丙醇、丙二醇或甘油)的酯或脂肪醇與低C數鏈烷酸或與脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；-硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式?？捎欣夭捎玫幕衔镉?a)鏈長為3-30個C原子的飽和和/或不飽和、支化和 /或非支化鏈烷羧酸與鏈長為3-30個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化醇的酯，(b)芳族羧酸與鏈長為3-30個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化醇的酯。 優選的酯油有肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、 月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、3，5，5-三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、異壬酸2-乙基己酯、3，5，5_三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸 2-乙基己酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷醇酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢兒菜醇酯、芥酸瓢兒菜醇酯及這類酯的合成、 半合成和天然混合物例如霍霍巴油。油相還可有利地選自支化和非支化烴和蠟、硅油和二烷基醚，飽和或不飽和、支化或非支化醇，和脂肪酸甘油三酯，即鏈長為8-24、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化鏈烷羧酸的甘油三酯。所述脂肪酸甘油三酯可有利地選自合成、半合成和天然油，例如橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油等。也可有利地采用這類油和蠟組分的任何所需共混物。在一些情況下還可有利地采用蠟例如棕櫚酸鯨蠟酯作為油相的唯一脂質組分，油相有利地選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、異十三烷醇異壬酸酯、異二十烷、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、辛酸/癸酸甘油三酯和二辛基醚。苯甲酸C12_15-烷基酯與異硬脂酸2-乙基己酯的混合物、苯甲酸C12_cl5-烷基酯與異壬酸異十三烷醇酯的混合物及苯甲酸C12_15-烷基酯、異硬脂酸2-乙基己酯與異壬酸異十三烷醇酯的混合物特別有利。也可有利地使用碳氫化合物石蠟油、角鯊烷和角鯊烯。油相還可含環狀或線形硅油或完全由這樣的油組成，有利的是，除一種或更多種硅油外還使用額外含量的其他油相組分?？捎欣夭捎铆h聚甲基硅氧烷(例如十二甲基環五硅氧烷)作為硅油。但也可有利地使用其他硅油，例如十一甲基環三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷)。此外特別優選環聚甲基硅氧烷與異壬酸異十三烷醇酯的混合物和環聚甲基硅氧烷與異硬脂酸2-乙基己酯的混合物。包含根據本發明的制劑的乳液形式的制劑有利地包含一種或更多種乳化劑。0/W乳化劑可有利地選自例如聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化產品。根據本發明，采用的聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化0/W乳化劑特別有利地選自HLB值為11-18、非常特別有利地HLB值為14. 5-15. 5的物質，如果0/ W乳化劑含飽和基團R和R’的話。如果0/W乳化劑含不飽和基團R和/或R’或者存在異烷基衍生物的話，則這類乳化劑的優選HLB值也可更低或更高。優選脂肪醇乙氧基化物選自乙氧基化硬脂醇、鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇。可采用的有利的W/0乳化劑有具有8-30個碳原子的脂肪醇，鏈長為8-M、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化鏈烷羧酸的甘油單酯，鏈長為 8-24、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化鏈烷羧酸的甘油二酯，鏈長為8-24、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化醇的單甘油醚，鏈長為8-24、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化醇的二甘油醚，鏈長為8-M、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化鏈烷羧酸的丙二醇酯，和鏈長為8-M、特別是12-18個C原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化鏈烷羧酸的失水山梨醇酯。根據本發明的用于皮膚的化妝品學(局部)預防(防止)處理的制劑可經常性地包含高含量的護理物質。根據一個優選的實施方案，組合物包含一種或更多種具有護理性質的動物和/或植物脂肪和油，例如橄欖油、向日葵油、精制豆油、棕櫚油、芝麻油、菜籽油、杏仁油、玻璃苣油、夜來香油、椰子油、牛油樹脂、霍霍巴油、燕麥油、鯨蠟油、牛脂、牛腳油和豬油及任選的其他護理組分如具有8-30個C原子的脂肪醇。這里的脂肪醇可以是飽和或不飽和的、直鏈或支化的?？刹捎玫拇加欣绻锎?、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、 十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢兒菜醇、硬脂醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、辛酰醇、辛醇、亞油醇、亞麻醇和山崳醇及其格爾伯特(Guerbet)醇，該列表實際上可能按需要擴展以相關結構化學的其他醇。所述脂肪醇優選源自天然脂肪酸，自所述脂肪酸的相應酯通過還原方便地制備。還可采用自天然存在的脂肪和脂肪油例如牛脂、花生油、菜籽油、棉籽油、豆油、向日葵油、棕櫚仁油、亞麻籽油、玉米油、蓖麻油、菜油、芝麻油、可可脂和椰子脂還原形成的脂肪醇部分?？梢酝怀龅姆绞脚c根據本發明的制劑組合的護理物質此外還包括-蠟，例如小燭樹蠟或巴西棕櫚蠟；-神經酰胺，這里神經酰胺應理解為指N-酰基神經鞘氨醇(神經鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或這類脂質的合成類似物(所謂的假神經酰胺)，其將顯著改善角質層的保水能力；-磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和腦磷脂；-凡士林、石蠟油和硅油；后者尤其是包括二烷基-和烷基芳基硅氧烷，例如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷，以及其烷氧基化和季銨化衍生物。本發明還提供了根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑(藥物組合物)出于醫學和/或非醫學目的用于預防(防止)皮膚刺激和/或用于治療皮膚刺激的用途。本發明還涉及一種用于治療疼痛病癥的藥劑。本發明同樣提供了根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑(藥物組合物)用于制備用于治療皮膚刺激和/或疼痛的藥劑的用途。此外，本發明提供了根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑用于制備化妝品或藥物制劑的用途。
在一些實施方案中，特別是出于醫學目的，有利地是以例如(壓縮)片劑、糖衣丸劑、栓劑、粉劑、膠囊劑、汁液劑、溶液劑和顆粒劑的形式或以除作為食品外還自內提供美的用于營養補給的可經口食用的產品形式經口給予根據本發明的組合物。本發明還提供了根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑(藥物組合物)用于緩解、消除或抑制物質或物質混合物的皮膚刺激作用的用途。本發明還涉及一種用于人類、特別是用于治療人皮膚刺激或用于治療疼痛的藥劑 (藥物組合物)，所述藥劑包含有效量、優選占藥劑總重量的0. 1-20重量％、優選0. 5-10重量％的量的反式-4-叔丁基環己醇或其藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4+、Mg2+或Ca2+鹽。本文中用到的術語“藥物組合物”包含本發明的反式-4-叔丁基環己醇和一種或更多種藥學可接受的載體。如上所述，反式-4-叔丁基環己醇可以配制為藥學可接受的鹽。 典型的藥學可接受的鹽包括通過本發明的反式-4-叔丁基環己醇與藥學可接受的無機堿的反應制得的那些鹽。堿加成鹽包括衍生自無機堿例如銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、 碳酸鹽、碳酸氫鹽等的那些。可用于制備本發明的鹽的這類堿因此包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。特別優選鉀和鈉鹽形式。應認識，形成本發明的任何鹽的一部分的特定反離子的性質通常不是關鍵性的，只要鹽作為整體是藥學可接受的并且只要反離子不賦予作為整體的鹽以不希望有的性質即可。藥物組合物優選局部或全身給予。常規用于給藥的適宜的給予途徑有口服、靜脈給予、經皮或腸胃外給予以及吸入。藥物載體必須在與制劑的其他成分相容且不對其接受者有害的意義上是可接受的。采用的藥物載體應優選為固體、凝膠或液體。優選的藥物固體載體為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。優選的液體載體為磷酸鹽緩沖食鹽溶液、糖漿、油(例如花生油和橄欖油)、水、乳液、各種類型的潤濕劑、無菌溶液等。 同樣，載體可包括本領域熟知的延時材料，例如單獨的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟一起。其他適合的載體是本領域熟知的，參見例如Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,Pennsylvania。稀釋劑優選選擇為不影響所述組合的生物活性。優選的稀釋劑為蒸餾水、生理鹽水、Ringer' s溶液、右旋糖溶液和Hank’ s溶液。藥物組合物或制劑可優選包含超過一種上述載體或稀釋劑以及其他組分如佐劑或無毒、非治療性、非免疫原性穩定劑等。治療學有效劑量或量指本發明的藥物組合物中防止、改善或治療伴隨本說明書中所提及的疾病或病癥的癥狀的反式-4-叔丁基環己醇的量。此外，治療學有效劑量也可由IC50值描述，即達到酶或信號分子(例如在本發明的情況下，TRPV1)的最大抑制的一半所需的治療學活性化合物的量。劑量法則將由主治醫師和其他臨床因素確定；優選按上述方法中的任何一種。醫學領域中眾所周知，用于任何一個病人的劑量取決于許多因素，包括病人的體格大小、體表面積、年齡、性別、給藥時間和途徑、總體健康狀況和其他同時給予的藥物?？赏ㄟ^定期評估監測進展。本文中提及的藥物組合物被給予至少一次以治療或改善或防止本說明書中所提及的疾病或病癥。但所述藥物組合物可被給予超過一次，例如每天一到四次，天數不限。本發明的藥物組合物可以膠囊、小袋、藥包、紙或其他適合的容器或媒介物配制。 所得制劑適應于給藥方式，即呈片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式。應在處方者或使用者說明書中指出推薦劑量以便可根據所考慮的接受者調節劑量。前述載體或稀釋劑可以占預計的組合物的總重量的1-99重量％ (w/w)或甚至更高、優選10-80重量％ (w/w)的量存在。所需的物質或添加劑量可由本領域技術人員無需進一步費力(例如通過試誤法) 地確定，具體取決于預計的制劑及其應用，前提是該制劑提供治療學有效劑量的如上所述反式-4-叔丁基環己醇。此外，反式-4-叔丁基環己醇可與其他物質如藥或化妝品劑組合地或在共同的藥物組合物中或作為分開的藥物組合物給予，其中所述分開的藥物組合物可以成套藥包形式提供。本發明還涵蓋待用以治療或防止疼痛病癥的反式-4-叔丁基環己醇或反式-4-叔丁基環己醇用于制備用于治療或防止疼痛病癥的藥物組合物的用途。本發明因此還涉及用于治療或防止疼痛病癥的反式-4-叔丁基環己醇。本文中用到的術語“疼痛病癥”指伴隨實際或潛在的組織損傷或針對這樣的損傷來描述的令人不愉快的感官和情感體驗。所述體驗因刺激特定神經感受器(也稱傷害感受器)所致。疼痛是身體的防御反應，其也觸發或包括生物學對抗作用，即疼痛病癥以傳出以及傳入神經動作為特征。辣椒素受體TRPVl作為多重疼痛刺激物積分器(integrator)起核心作用。該受體為見于多模式感覺神經元中的非選擇性陽離子通道。其可通過多種物理或化學疼痛刺激物例如熱、有害化合物或炎性分子激活(參見&&11狀1 in Nature Rev Drug Discovery 2007,6 :357-372 ；Patapoutian in Nature Rev Drug Discovery 2009,8 55-68)。TRPVl的抑制已顯示出在疼痛治療中高效(W0 2006/031852、WO 2007/076104、US 2005/0176726)。因此，根據本發明的疼痛病癥優選指涉及TRPVl介導的感覺神經動作的疾病或病。根據本發明的疼痛病癥因此可以是中樞神經系統中“典型”疼痛的感官體驗，而且可以是伴隨神經源性反應例如皮膚炎癥或刺激的疼痛。優選所述疼痛病癥選自軀體痛、炎性痛、內臟痛、神經痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、血管和非血管混合綜合癥、 緊張性頭痛、一般性炎癥、神經源性炎癥、刺激、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、炎性腸病、 沮喪、焦慮、炎性眼病、炎性或不穩定膀胱病、牛皮癬、具有炎性成分的皮膚病、慢性炎癥、炎性痛及伴隨的痛覺過敏和觸誘發痛、神經痛及伴隨的痛覺過敏和觸誘發痛、糖尿病神經痛、 灼痛、持續交感痛、傳入神經阻滯綜合癥、哮喘、上皮組織損傷或機能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖器、胃腸或血管區域處的內臟活動失調、創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、瘙癢癥、 白癜風、一般性胃腸病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、引起壞死的物劑引發的胃損傷、頭發生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病和膀胱病。由此可見，反式-4-叔丁基環己醇在治療或防止疼痛病癥的方法中施用于患此疼痛病癥的受試者中，包括向所述患者給予治療學有效量的反式-4-叔丁基環己醇。有利地，在本發明的基礎研究中已發現，反式-4-叔丁基環己醇可成功地用以治療疼痛病癥和伴隨其的癥狀，特別是受體TRPVl所介導的疼痛病癥。具體而言，反式-4-叔丁基環己醇對TRPVl的拮抗活性在細胞培養中得到證實。
本發明還涉及反式-4-叔丁基環己醇用于制備用于治療或防止疼痛病癥的藥物組合物的用途以及在患疼痛病癥的人中治療或防止疼痛病癥的方法，所述方法包括向所述人給予治療學有效量的反式-4-叔丁基環己醇，其中所述疼痛病癥優選選自軀體痛、炎性痛、內臟痛、神經痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、血管和非血管混合綜合癥、緊張性頭痛、一般性炎癥、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、炎性腸病、沮喪、焦慮、炎性眼病、炎性或不穩定膀胱病、牛皮癬、具有炎性成分的皮膚病、慢性炎癥、炎性痛及伴隨的痛覺過敏和觸誘發痛、神經痛及伴隨的痛覺過敏和觸誘發痛、糖尿病神經痛、灼痛、持續交感痛、傳入神經阻滯綜合癥、哮喘、上皮組織損傷或機能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖器、胃腸或血管區域處的內臟活動失調、創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、瘙癢癥、白癜風、一般性胃腸病、 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、引起壞死的物劑引發的胃損傷、頭發生長、血管舒縮性或過敏性鼻炎、支氣管病和膀胱病。本發明的再一方面涉及呈口腔護理產品(口腔衛生產品)形式的根據本發明的制劑，其中所述口腔護理產品優選呈牙膏、牙科用乳膏、牙科用凝膠、牙科用粉、牙齒清潔液、 牙齒清潔泡沫、漱口水、牙科用乳膏和漱口水二合一產品、吮吸用甜品、口噴液、牙科用絲線或牙科護理口香糖的形式。根據本發明的制劑的活性在口腔衛生領域也有非常好的表現。 此外，在我們的研究中還已發現根據本發明的制劑減輕口臭的活性。牙科護理組合物(作為根據本發明的口腔護理產品的優選實例)通常包含研磨體系(研磨或拋光劑)如二氧化硅、碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鋁和/或羥磷灰石，表面活性物質如十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉和/或椰油酰胺丙基甜菜堿，保濕劑如甘油和/或山梨糖醇，增稠劑如羧甲基纖維素、聚乙二醇、角叉菜膠和/或laponite ，甜味劑如糖精，矯正令人不愉快的味感印象的味道矯正劑，矯正通常不是令人不愉快的味感印象的其他味道的味道矯正劑，調味物質(例如肌醇磷酸、核苷酸如一磷酸鳥苷、一磷酸腺苷或其他物質如谷氨酸鈉或2-苯氧基丙酸)，清涼劑如薄荷醇衍生物(例如L-乳酸薄荷酯、L-碳酸薄荷烷基酯、薄荷酮縮酮、薄荷烷羧酸酰胺)、2，2，2-三烷基乙酸酰胺(例如2，2- 二異丙基丙酸甲酰胺)、icilin和icilin衍生物，穩定劑和活性化合物如氟化鈉、單氟磷酸鈉、二氟化錫、季銨氟化物、檸檬酸鋅、硫酸鋅、焦磷酸錫、二氯化錫、各種焦磷酸鹽的混合物、三氯生、氯化十六烷基吡啶、乳酸鋁、檸檬酸鉀、硝酸鉀、氯化鉀、氯化鍶、過氧化氫、芳香物、碳酸氫鈉和/或氣味矯正劑。呈口香糖或牙科護理口香糖形式的根據本發明的制劑包含口香糖基料，所述基料包含彈性體如聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低分子量和中等分子量)聚異丁烯(PIB)、聚丁二烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基橡膠)、聚乙烯基乙醚(PVE)、聚乙烯基丁醚、乙烯基酯和乙烯基醚的共聚物、苯乙烯/ 丁二烯共聚物(苯乙烯/ 丁二烯橡膠，SBR)或乙烯基彈性體例如基于醋酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、醋酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或醋酸亞乙酯/ 醋酸乙烯酯，及所述彈性體的混合物，例如如EP 0 242 325,US 4, 518, 615,US 5，093，136、 US 5，266，336,US 5，601，858或US 6，986，709中所述。此外，口香糖基料還包含其他組分， 例如(礦物)填料、增塑劑、乳化劑、抗氧化劑、蠟、脂肪或脂肪油如硬化(氫化)植物或動物脂肪、及甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。適合的(礦物)填料有例如碳酸鈣、二氧化鈦、 二氧化硅、滑石、氧化鋁、磷酸二鈣、磷酸三鈣、氫氧化鎂及其混合物。適合的增塑劑或防粘劑(脫粘劑)有例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸鈉、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和檸檬酸三乙酯。適合的蠟有例如石蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟和聚乙烯蠟。適合的乳化劑有例如磷脂(例如卵磷脂)和脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯 (例如單硬脂酸甘油酯)。根據本發明的制劑(特別是呈口腔護理產品形式的那些)優選還包含一種或更多種芳香和/或調香物質例如精油和提取物、酊劑和香脂，例如茴香醚、羅勒油、香檸檬油、苦杏仁油、樟腦油、香茅油、檸檬油、檸檬桉油、桉樹油、茴香油、葡萄柚油、姜油、春黃菊油、留蘭香油、頁蒿子油、白檸檬油、桔油、肉豆蔻油(特別地，肉豆蔻花油=肉豆蔻油)、沒藥油、 丁香油、丁香花油、橙油、牛至油、歐芹(籽)油、薄荷油、迷迭香油、鼠尾草油(香紫蘇油、達爾馬提亞型鼠尾草油(Dalmatian sage oil)或西班牙型鼠尾草油(Spanish sage oil))、 八角油、百里香油、香草精、檜油(特別是刺柏油)、冬青油、肉桂葉油、肉桂皮油、其餾分或自其分離的組分。
如果根據本發明的制劑包含至少一種選自如下的芳香物質、優選2、3、4、5、6、7、8、 9、10或更多種選自如下的芳香物質將特別有利薄荷醇(優選1-薄荷醇和/或外消旋薄荷醇)、茴香腦、茴香醚、茴香醛、茴香醇、(外消旋)新薄荷醇、桉樹腦(1，8_桉樹腦)、薄荷酮 (優選L-薄荷酮)、異薄荷酮(優選D-異薄荷酮)、異胡薄荷醇、乙酸薄荷酯(優選L-乙酸薄荷酯)、丙酸薄荷酯、香芹酮(優選(-)_香芹酮，任選作為留蘭香油的組分)、水楊酸甲酯(任選作為冬青油的組分)、丁香酚乙酸酯、異丁香酚甲醚、β-環高檸檬醛、丁香酚、異丁醛、3-辛醇、二甲基硫醚、己醇、己醛、反式-2-己醛、順式-3-己烯醇、4-萜品醇、薄荷烯酮、 里哪醇、乙酸8-羅勒烯酯、異戊醇、異戊醛、α -菔烯、β -菔烯、苧烯(優選D-苧烯，任選作為精油的組分)、薄荷酮、反式-水合檜烯、薄荷呋喃、石竹烯、大根香葉烯D、肉桂醛、薄荷內酯、百里酚、Y-辛內酯、Y-壬內酯、Y-癸內酯、(1，3Ε，Μ)_十一烷三烯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸3-辛酯、異戊酸異戊酯、順式-和反式-乙酸香芹酯、對聚傘花素、大馬酮、突厥酮、 順式-氧化玫瑰、反式-氧化玫瑰、葑醇、乙醛二乙縮醛、乙酸1-乙氧基乙酯、順式-4-庚烯醛、順式-茉莉酮、二氫茉莉酸甲酯、2’-羥基苯丙酮、薄荷基甲基醚、乙酸桃金娘烯酯、2-苯乙醇、異丁酸2-苯乙酯、異戊酸2-苯乙酯、香葉醇、橙花醇和綠花白千層醇。用于根據本發明的口腔護理組合物的特別優選的清涼劑包括一種或更多種選自如下的清涼劑薄荷酮甘油縮酮(商品名Frescolat MGA)、乳酸薄荷酯(優選乳酸L-薄荷酯，特別是L-乳酸L-薄荷酯，商品名Frescolat ML)、取代的薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺)、2-異丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、3-薄荷氧基丙烷-I，2- 二醇、碳酸2-羥乙基薄荷酯、碳酸2-羥丙基薄荷酯、異胡薄荷醇、琥珀酸單薄荷酯和戊二酸單薄荷酯。根據本發明，優選包含1-薄荷醇和至少一種、特別優選至少兩種清涼物質的根據本發明的制劑。本發明同樣提供了一種用于預防皮膚刺激的化妝品或治療學方法，步驟如下-提供根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑，和-向未受刺激的皮膚施用有效量的所述制劑或所述藥劑。此外，本發明還提供了一種用于治療皮膚刺激的化妝品或治療學方法，步驟如下-提供根據本發明的制劑或根據本發明的藥劑，和
-向受刺激的皮膚施用有效量的所述制劑或所述藥劑。此外，本發明還提供了一種用于預防物質或物質混合物的皮膚刺激作用或用于緩解、消除或抑制物質或物質混合物的皮膚刺激作用的方法，步驟如下a)提供具有皮膚刺激作用的物質或物質混合物，b)提供反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4+、 Mg2+或Ca2+鹽，或根據本發明的組合物或藥劑，c)將a)和b)的物質合在一起，以使皮膚刺激作用得到緩解、消除或抑制并形成根據本發明的另一組合物或藥劑。本發明還涉及根據本發明的制劑、產品或藥劑-出于醫學和/或非醫學目的用于預防皮膚刺激和/或用于治療皮膚刺激，和/或-用于緩解、消除或抑制物質或物質混合物的皮膚刺激作用的用途。最后提到的根據本發明的方法的一個優勢在于，物質或物質混合物的皮膚刺激作用可以這樣的方式緩和至使其可用于迄今不可用于的用途的程度。在最后提到的根據本發明的方法的基礎上，還可在可能有皮膚接觸的用途中采用較高濃度的皮膚刺激物質和物質混合物。就此而論，在最后提到的根據本發明的方法的基礎上，特別優選皮膚刺激化合物的皮膚刺激作用得到完全消除(即不再存在)或完全抑制(即不再具有作用)。最后提到的根據本發明的方法可用以例如對抗洗滌劑和致敏物質的皮膚刺激作用。本發明的優選實施方案和其他方面將在附隨的專利權利要求書和下面的實施例中出現，這些實施例非意在限制本發明。所有數據特別是百分數均以重量計，另有指出除外。除非另有指出，否則下面的實施例中使用外消旋反式-4-叔丁基環己醇(純度> 96重量％，外消旋順式異構體的量< 4重量％ )，其可如Organic Syntheses Collective Volume 5，175-178，Wiley, New York, 1973 或 J. Am. Chem. Soc. 1955，77，5562-5578 中所述獲得。實施例1 :體外檢測和體內試驗將由的順式-4-叔丁基環己醇和72%的反式-4-叔丁基環己醇組成的市售混合物經由制備HPLC純化，獲得基本純凈的4-叔丁基環己醇的順式異構體和反式異構體。實施例1. 1體外檢測檢測順式-和/或反式-4-叔丁基環己醇的三種樣品1)99%的反式異構體，2)富含順式異構體的異構體混合物(59%順式、41%反式)和3)99%的順式異構體。檢測條件鈣檢測基于熒光染料Fluo4_AM陰性對照KH-緩沖劑(溶劑)陽性對照離子霉素(一般性鈣誘導)陽性對照辣椒素(TRPV1的天然激動劑)進行檢測前一天將HEK293細胞穩定過表達重組人TRPVl接種到黑壁檢測板上，密度為每孔45，000個細胞。使用FLEX Station系統，用鈣敏熒光染料 flu0-M494nm/516nm (激發/發射))監測由TRPVl活化所誘導的細胞鈣濃度(鈣流入)的改變。使用藥理學TRPVl拮抗劑釕紅(ΙμΜ)作為陽性對照[J. Biol. Chem. 2004,279(34)
3235741-8]。將板中負載了染料的穩定細胞置于熒光微滴度板讀板器中以監測加入補有拮抗劑的 50 μ 1 檢測緩沖液(118mM NaCl ；4. 7mM KCl ；1. 2mM MgSO4 ；1. 2mMKH2P04 ；4. 2mM NaHCO3 ； 1. 3mM CaCl2 ； IOmM HEPES (N-(2-羥乙基)-哌嗪-N' -2-乙烷磺酸)(pH :7. 4))后的熒光 (激發488nm、發射520nm)改變。鈣動員用峰值熒光相對于基線水平(F)的改變(AF)量化。 分析用微滴度板讀板器(FLEX Station)的軟件進行。潛在的TRPVl拮抗劑在0. 5_50 μ M 的有效范圍試驗。受試化合物或與30ηΜ辣椒素平行地或先于所述激動劑10分鐘施用。測試TRPVl拮抗劑在30ηΜ辣椒素存在下的拮抗活性，30ηΜ為EC8tl有效辣椒素濃度，其將導致 80%的最大辣椒素依賴性TRPVl的活化。實施例1. 1. A 在基于細胞的熒光分析中，4-叔丁基環己醇的異構體對瞬時受體電位離子通道1的拮抗功效測試三個樣品的TRPVl拮抗性，其中平行施用辣椒素作為激動劑。樣品1即純凈的反式異構體比樣品2) (IC50 = 86.9 μΜ)具有顯著較高的活性(IC5tl = 34. 1 μ Μ)，而樣品 3)即純凈的順式異構體，無活性。實施例1. 1. B 體外試驗中先于辣椒素孵育時的TRPVl拮抗性在辣椒素處理前 10分鐘向ΗΕΚ293細胞施用順式-4-叔丁基環己醇和反式_4_叔丁基環己醇 拮抗劑和激動劑的施用順序可顯著影響拮抗劑功效[Mo 1. Pharmaco 1. 2006， 69(4) :1166-73] 0我們因此還以預孵育模式分別試驗了 4-叔丁基環己醇的純凈順式和反式異構體，相應的異構體在添加辣椒素之前10分鐘施用。但該實驗沒有揭示與平行孵育模式有任何不同并確認順式異構體無活性。實施例1.2:體內試驗取9名對辣椒素敏感的志愿者進行研究。用棉簽向左和右上頰骨區域施用新制備的31. 6ppm的辣椒素在PBS (磷酸鹽緩沖鹽水)中的溶液(其被證實是最適宜的濃度刺痛感覺明顯而無紅斑或燒灼感)并平滑地摩擦。60秒后，所有參與者均感受到明顯的刺痛作用。然后在一邊頰上施用含1重量％外消旋反式-4-叔丁基環己醇(純度>99重量％) 的0/W乳液而在另一邊頰上施用安慰劑0/W乳液(盲樣)。5分鐘后按如下評分等級評價刺痛作用0 (無效果)、1 (刺痛略有緩解)、2 (刺痛適度緩解)、3 (刺痛強烈緩解但仍有一些可感知的刺痛)和4 (刺痛完全得到抑制)。TRPVl拮抗劑(反式-4-叔丁基環己醇)按該評分等級得到的平均評分為3. 10(安慰劑0. 25)并以非常高的顯著性(ρ < 0. 000013)抑制了刺痛感。實施例1.3 臨床研究取20名對辣椒素敏感的志愿者進行研究。通過向鼻唇溝施用如下新制備的混合物(盲樣)來評估cl-包含31. 6ppm辣椒素的0/W乳液，c2-包含31. 6ppm辣椒素和1重量％外消旋反式-4-叔丁基環己醇(純度>99%)的0/W乳液，和對照樣品-PBS。第1天相比于對照樣品評估樣品c2。第2天相比于對照樣品評估樣品Cl。3分鐘后按與實施例 1. 2中相同的評分等級評價刺痛和燒灼作用。TRPVl拮抗劑(反式-4-叔丁基環己醇)按該評分等級得到的平均評分為2. 95(安慰劑0. 35)并以高顯著性(ρ < 0. 001)抑制/緩解了刺痛和燒灼感二者。反式-4-叔丁基環己醇關于抑制/緩解刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃的所有感覺之綜合的評分以非常高的顯著性(P < 0. 0001)得到確認。
當使用皮膚增白劑(例如WO 2007/077260中所述的間苯二酚衍生物)代替辣椒素作為激動劑時得到了相似的結果，該皮膚增白劑在參與該研究的20名志愿者的敏感皮膚上均誘發了刺痛感。實施例2 根據本發明的濃縮組合物
CC-I (重量％)CC-2 (重量％)CC-3 (重量％)CC-4 (重量％)CC-5 (重量％)CC-6 (重量％)CC-7 (重量％)反式-4-叔丁基環己醇22.5033.3330.0038.5025.0035.5028.501,2-丁二醇77.50-----31.50-1,2-戊二醇-66.6735.00-75.0050.0040.001,2-己二醇--35.00--14.50-二丙二醇---61.50-制劑實施例1-10 具有皮膚刺激緩解作用的根據本發明的包含反式-4-叔丁基環己醇的制劑制劑實施例1 亮膚日霜0/W制劑實施例2 含植物提取物的皮膚舒緩露0/W制劑實施例3 曬后修護霜制劑實施例4:體用噴劑制劑實施例5 防曬露(0/W)，廣譜防護制劑實施例6 :ff/0晚霜制劑實施例7 香波制劑實施例8:自曬黑霜制劑實施例9 屏障修復霜0/W
制劑實施例10 止汗/除臭滾珠制劑實施例1-10中使用了如下香味劑“WHITE” 香味劑“WHITE” 具有白花氣味的芳香油
組分/名稱重量份醋酸芐酯60. 00香茅醇乙酸酯60. 00兔耳草醛(2-甲基-3- (4-異丙苯基)丙醛)20. 00二丙二醇(DPG)60. 00乙基芳樟醇40. 00
權利要求
1.反式-4-叔丁基環己醇用作皮膚刺激緩解劑的用途，特別是a)緩解或減輕刺痛、燒灼、麻刺、瘙癢和皮膚緊繃中的一種或更多種人皮膚感覺，b)作為TRPVl拮抗劑，或c)用于制備用于治療或防止皮膚刺激的化妝品或藥物組合物。
2.一種用于緩解人皮膚刺激、優選適合在人皮膚上局部施用的化妝品組合物，所述組合物包含如下組分或由如下組分組成a)占所述組合物總重量的0.1-4. 5重量％、優選0. 25-4. 0重量％、更優選0. 375-3. 0 重量％、甚至更優選0. 5-2. 5重量％、最優選0. 6-2重量％的反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽，特別是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+鹽，和b)一種或更多種化妝品可接受的載體，優選不同于水或乙醇的化妝品可接受的載體。
3.根據權利要求2的組合物，其中反式-4-叔丁基環己醇與順式-4-叔丁基環己醇(如果存在的話)的重量比為75 25或更高，優選高于80 20，更優選高于90 10，最優選高于95 5。
4.根據權利要求2或3的組合物，其中所述一種或更多種化妝品可接受的載體b)優選選自(i)具有3-10個碳原子的(鏈烷)二醇，優選選自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2- 丁二醇、1，3- 丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基戊烷-2，4-二醇、1，2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，優選1，2_ 丁二醇、1， 2-戊二醇和/或二丙二醇，和/或( -1)具有6-36個碳原子的酯，優選單酯、二酯或三酯，優選選自鄰苯二甲酸二乙酯、 2，6_萘二甲酸二乙基己酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、3， 5，5_三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、異壬酸2-乙基己酯、3，5，5_三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、乙基己酸鯨蠟硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、棕櫚酸2-辛基十二醇酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢兒菜醇酯、芥酸瓢兒菜醇酯、異硬脂酸2-乙基己酯、異壬酸異十三醇酯、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、棕櫚酸鯨蠟醇酯、檸檬酸三乙酯、三醋精(三乙酰檸檬酸酯)、苯甲酸芐酯、乙酸芐酯、植物油(優選橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油)和甘油三酯，特別是硬脂酸甘油酯、三異壬酸甘油酯、月桂酸甘油酯或具有相同或不同WC6-Cltl脂肪酸基團的甘油三酯(所謂的中鏈甘油三酯，特別是辛酸/癸酸甘油三酯如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)，和/或( -2)支化和非支化烷基或烯基醇，優選選自癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、 十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢兒菜醇、硬脂醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、亞油醇、亞麻醇、己基癸醇、辛基十二烷醇(特別是 2-辛基-1-十二烷醇)、鯨蠟硬脂醇和山崳醇，和/或( -3)具有6-M個碳原子的支化和非支化烴和蠟、環狀或線形硅油和二烷基醚，優選選自霍霍巴油、異二十烷、二辛基醚、礦物油、礦脂、角鯊烷、角鯊烯、環聚甲基硅氧烷、十甲基環五硅氧烷、十一甲基環三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷。
5.根據權利要求2-4中的任一項的組合物，所述組合物還包含一種或更多種優選ClogP值至少為3、優選至少為4、更優選至少為5的香味劑材料，所述香味劑材料優選選自 α -戊基肉桂醛、α -己基肉桂醛、異丁酸2-苯氧基乙酯、二氫茉莉酮酸甲酯、4，6，6，7，8， 8-六甲基-1，3，4，6，7，8-六氫環戊[g]苯并吡喃、水楊酸芐酯、2-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙醛、4，7-橋亞甲基-3a, 4，5，6，7，7a-六氫-5-茚基乙酸酯和/或4，7-橋亞甲基-3a, 4，5，6，7，7a-六氫-6-茚基乙酸酯、乙酸蘇合香酯、八氫_2，3，8，8-四甲基-2-萘乙酮和/ 或2-乙?；?1，2，3，4，6，7，8-八氫_2，3，8，8-四甲基萘、水楊酸己酯、乙酸4-叔丁基環己酯、乙酸2-叔丁基環己酯、α -紫羅蘭酮、4- (4-羥基-4-甲基戊基)-3-環己烯醛、(E)-和 /或(Z) -3-甲基環十五烯-5-酮、15-環十五烯-11-內酯和/或15-環十五烯-12-內酯、 15-環十五內酯、1-(5，6，7，8_四氫-3，5，5，6，8，8-六甲基-2-萘基)乙酮、巴西酸乙二醇酯、2-乙基-4- (2，2，3-三甲基-3-環戊烯-1-基)-2- 丁烯-1-醇、α -檀香醇、2，2- 二甲基-3- (3-甲基苯基)-丙醇、庚酸烯丙酯、4-甲基苯乙酮、(4aR, 5R，7aS, 9R)-八氫-2，2，5， 8，8，9a-六甲基-4H-4a, 9-亞甲基奧并(5，6_d)-1，3- 二氧雜環戊烯)、1_ (2，2，6-三甲基環己基)己-3-醇、芐基丙酮、肉桂酸甲酯、3a，6，6，9a-四甲基十二氫萘并[2，l_b]呋喃。
6.根據權利要求2-5中的任一項的組合物，還包含一種或更多種為皮膚提供益處的活性物，特別是其他皮膚刺激緩解或皮膚舒緩劑，優選選自適于化妝品和/或皮膚病學應用的抗炎劑、生理清涼劑、減輕發癢的化合物和/或減輕發紅的化合物，其中所述一種或更多種活性物優選選自(i)皮質類固醇類型的留體抗炎物質，特別是氫化可的松、氫化可的松衍生物如氫化可的松17- 丁酸酯、地塞米松、磷酸地塞米松、甲基強的松龍或可的松；和/或( )非留體抗炎物質，特別是昔康類如吡羅昔康或替諾昔康，水楊酸鹽/酯如阿司匹林、水楊酰水楊酸、solprin或芬多沙，乙酸衍生物如雙氯芬酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托美汀或c 1 indanac，滅酸酯類如甲滅酸酯、甲氯滅酸酯、氟滅酸酯或尼氟滅酸酯，丙酸衍生物如布洛芬、甲氧萘丙酸或苯F惡洛芬，吡唑類如保泰松、羥基保泰松、febrazone或阿扎丙宗； 和/或(iii)減輕發紅和/或發癢的天然或天然存在的抗炎物質，特別是甘菊、蘆薈、沒藥類、 茜草類、柳樹、柳草、燕麥、金盞花、山金車、金絲桃、金銀花、迷迭香、西番蓮、金縷梅、姜或紫錐菊的提取物或餾分；和/或(iv)純物質，優選α-沒藥醇、芹菜素、芹菜素-7-葡糖苷、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脫氫姜二酮、姜酮酚、天然燕麥蒽酰胺、非天然燕麥蒽酰胺(優選二氫燕麥蒽酰胺D)、乳香酸、植物甾醇類、甘草甜素、甘草黃酮和甘草查爾酮A ；和/或(ν)皮膚護理劑，優選皮膚保濕調節劑或皮膚修復劑，優選選自乳酸鈉、脲和衍生物、甘油、丙二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇、膠原蛋白、彈性蛋白或透明質酸、二?；憾狨?、礦脂、尿刊酸、卵磷脂、尿囊素、泛醇、植三醇、番茄紅素、(假_)神經酰胺類[優選神經酰胺2、羥丙基雙棕櫚酰胺ΜΕΑ、鯨蠟氧丙基甘油基甲氧丙基肉豆蔻酰胺、N-(l-十六烷酰)-4-羥基-L-脯氨酸(1-十六烷基)酯、羥乙基棕櫚氧基羥丙基棕櫚酰胺]、鞘糖脂類、膽固醇、植物留醇類、殼聚糖、硫酸軟骨素、羊毛脂、羊毛脂酯類、氨基酸、維生素E和衍生物(優選生育酚、醋酸生育酚)、α-羥基酸(優選檸檬酸、乳酸、蘋果酸)及其衍生物、單糖、二糖和低聚糖(優選葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖(例如葡聚糖，特別是來自燕麥的1，3-1，4- β -葡聚糖)、α -羥基脂肪酸、三萜酸(例如樺木酸或烏索酸)和藻類提取物；和/或(vi)生理清涼劑，優選選自薄荷酮甘油縮酮、乳酸薄荷酯(優選乳酸1-薄荷酯，特別是1-乳酸1-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺、Να- (L-薄荷烷羰基)甘氨酸乙酯、2-異丙基-Ν-2，3-三甲基丁酰胺、取代的環己烷羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2- 二醇、碳酸2-羥乙基薄荷酯、碳酸2-羥丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、異胡薄荷醇、羥基羧酸薄荷酯(例如3-羥基丁酸薄荷酯)、琥珀酸單薄荷酯、戊二酸單薄荷酯、2-巰基環癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、2，3-二羥基-對-薄荷烷、3，3，5-三甲基環己酮甘油酮縮醇、3，6- 二-和-三氧雜烷羧酸3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯和icilin。
7.根據權利要求2-6中的任一項的組合物，其中所述一種或更多種活性物選自(iii)甘菊、蘆薈、燕麥、金盞花、山金車、金銀花、迷迭香、金縷梅、姜或紫錐菊的提取物或餾分；和/或(iv)α -沒藥醇、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脫氫姜二酮、姜酮酚、天然燕麥蒽酰胺、非天然燕麥蒽酰胺(優選二氫燕麥蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇類、甘草甜素和甘草查爾酮A ；和/ 或(ν)脲、透明質酸、尿囊素、泛醇、羊毛脂、α -羥基酸(優選檸檬酸、乳酸)、維生素E和衍生物(優選生育酚、醋酸生育酚)。
8.根據權利要求2-7中的任一項的組合物，其中所述組合物選自用于治療、保護、護理和清潔皮膚和/或頭發或用作彩妝產品、優選用作駐留型產品的化妝品產品，更優選呈如下形式或選自如下產品醇或水/醇溶液、分散體、懸浮體、乳液(優選W/0、0/W或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液、納米乳液、皮克林乳液類型的霜、露或奶)、軟膏、糊料、 凝膠(優選水凝膠、水分散凝膠、油凝膠)、香脂、漿液、粉、擦巾、淡香水、科隆香水、香料、 棒、滾珠、(泵式)噴劑、氣溶膠、駐留型皮膚護理組合物(優選面部護理組合物)、駐留型昆蟲驅避組合物、防曬組合物、亮膚組合物、自曬黑組合物、曬后修復制劑、剃須或剃須后組合物、脫毛組合物、頭發護理組合物(優選調理劑、發露、生發劑、造型霜、潤發脂、造型助劑 (優選凝膠或蠟))、裝飾性化妝品組合物(優選撲面粉、眼瞼膏、眼線筆、唇膏)、除臭劑和/ 或止汗劑組合物。
9.一種包含如下組分或由如下組分組成的濃縮組合物 -5-55重量％、優選15-40重量％的反式-4-叔丁基環己醇，-優選總量為7. 5重量％或更高、更優選至少12. 5重量％、甚至更優選25-95重量％、 最優選總量為至少40重量％、最優選總量為60-85重量％的一種或更多種具有3-10個碳原子的(鏈烷)二醇，其優選選自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2_ 丁二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基-戊烷_2，4- 二醇、 1,2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，優選1，2-丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，其中任選并優選反式-4-叔丁基環己醇與順式-4-叔丁基環己醇(如果存在的話)的重量比為75 25或更高、優選高于80 20、更優選高于90 10、最優選高于95 5。
10.一種特別是用于治療或預防人皮膚刺激或用于治療疼痛病癥的藥劑(藥物組合物)，以有效量、優選以占所述藥劑總重量的0. 1-20重量％、優選0. 5-10重量％的量包含反式-4-叔丁基環己醇或其藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+鹽。
11.一種用于預防和/或治療人皮膚刺激的化妝品或治療學方法，所述方法包括步驟 -提供反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4+、Mg2+或Ca2+鹽，或提供根據權利要求2-10中任一項的組合物或藥劑，-向未受刺激的(預防)或受刺激的(治療)皮膚施用有效量的反式-4-叔丁基環己醇、所述組合物或所述藥劑，-所述施用優選在所述皮膚上保留至少5分鐘、更優選至少10分鐘(“駐留型產品”)。
12.根據權利要求2-9中任一項組合物或根據權利要求10的藥劑出于醫學和/或非醫學目的用于預防皮膚刺激和/或用于治療皮膚刺激的用途。
13.根據權利要求9的組合物用于制備化妝品制劑或產品或用于制備藥劑的用途。
14.根據權利要求2-9中任一項的制劑或組合物或根據權利要求10的藥劑用于緩解、 消除或抑制物質或物質混合物的皮膚刺激作用的用途。
15.一種用于預防物質或物質混合物的皮膚刺激作用或用于緩解、消除或抑制物質或物質混合物的皮膚刺激作用的方法，所述方法包括如下步驟-提供具有皮膚刺激作用的物質或物質混合物，-提供反式-4-叔丁基環己醇或其化妝品或藥學可接受的鹽特別是Na+、K+、NH4+、Mg2+或 Ca2+鹽，或提供根據權利要求2-10中任一項的組合物或藥劑，-將所提供的后兩種組分與所述具有皮膚刺激作用的物質或物質混合物合在一起，以使所述皮膚刺激作用得到緩解、消除或抑制并形成根據權利要求2-9中任一項的組合物或根據權利要求10的藥劑。
全文摘要
本發明主要涉及反式-叔丁基環己醇用作皮膚刺激緩解劑的用途以及包含反式-叔丁基環己醇作為皮膚刺激緩解劑的具有皮膚刺激緩解作用的組合物(制劑)。
文檔編號A61K31/045GK102448450SQ200980159616
公開日2012年5月9日 申請日期2009年4月9日 優先權日2009年4月9日
發明者克勞迪婭·戈曼, 加布里埃萊·菲爾哈伯, 安特耶·法伊弗, ?？啤ざ蛱亓? 邁克爾·克龍, 霍爾格·青克 申請人:西姆萊斯有限公司